噴霧干燥技術(shù)制備
利福平可吸入干粉制劑
噴干應(yīng)用
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介紹
結(jié)核是一種全球性健康問題，由結(jié)核分枝桿菌從感染者通過氣溶膠形式傳播到健康人肺部，隨后發(fā)展為主要局限于肺部的壞死性肉芽腫性炎癥，同時(shí)也影響人體的任何肺外部位。結(jié)核主要影響低收入國(guó)家，2018 年造成 1000 多萬例新發(fā)感染和 150 多萬人死亡。
治療藥物敏感性結(jié)核病的推薦方法是口服多藥治療方案，包括利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和鏈霉素作為抗結(jié)核分枝桿菌的一線藥物。目前的治療方法面臨著挑戰(zhàn)，因?yàn)橹委煼桨溉唛L(zhǎng)，藥物在位于肺部干酪化病變內(nèi)的細(xì)菌靶點(diǎn)的濃度低，導(dǎo)致細(xì)菌殺滅效率低，治療失敗，并出現(xiàn)耐藥菌株。通過吸入途徑直接給藥到肺部局部感染部位可以治療局部和全身性疾病?？菇Y(jié)核藥物肺部給藥可以在肺部實(shí)現(xiàn)高濃度，從而有效治療結(jié)核病，使用比口服劑量更低的總劑量，同時(shí)避免口服途徑的全身副作用。
利福平是一種非常有效的一線抗結(jié)核藥物，目前通過口服途徑給藥，劑量為每日 10mg/kg 體重，推薦的最大劑量為每日 600mg。利福平由于其對(duì)結(jié)核分枝桿菌的高效殺菌活性，在結(jié)核病治療中發(fā)揮著重要作用，多年來一直是抗結(jié)核病方案的核心。利福平在人類中的長(zhǎng)期使用歷史以及有充分記錄的安全性和有效性使其成為一種很有前途的肺部給藥候選藥物，因此，吸入型利福平劑型以前曾被探索用于結(jié)核病治療，涉及：自組裝納米顆粒、脂質(zhì)體干粉、聚合納米和微粒到利福平負(fù)載膠束等。所有這些制劑都采用噴霧干燥或冷凍干燥來獲得可吸入的干粉。這些技術(shù)產(chǎn)生的粉末通常是無定型的或含有無定型部分。干粉制劑中的無定型顆?？梢詫?shí)現(xiàn)難溶性藥物的更高溶解度和生物利用度，并且還以其在深肺給藥的快速吸收而聞名。
在這項(xiàng)研究中，我們報(bào)道了使用噴霧干燥技術(shù)，改良的溶劑-抗溶劑沉淀結(jié)合超聲結(jié)晶，以制備用于結(jié)核病治療的高劑量利福平無定型和不同晶型干粉可吸入制劑；同時(shí)又比較了晶體劑型與非晶形利福平劑型的粉體性能、體外霧化性和霧化穩(wěn)定性等性質(zhì)差異。
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實(shí)驗(yàn)材料和方法
材料
利福平（英國(guó)藥典，BP 級(jí)）、磷酸二氫鈉（試劑級(jí)）、正磷酸（HPLC 電化學(xué)級(jí)）、六水硝酸鎂、硅油、3 號(hào) HPMC 膠囊、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、制水系統(tǒng)（Millipore miller-q）
本實(shí)驗(yàn)使用結(jié)晶技術(shù)和噴霧干燥技術(shù)制備了 3 個(gè)批次的 4 種不同的可吸入利福平干粉制劑，如 表2。并將獲得的粉末制劑收集在螺旋蓋玻璃小瓶中，在室溫（22±3℃）下存儲(chǔ)在干燥器中，然后進(jìn)行藥物含量、粒徑、粒徑分布、粉末密度和流動(dòng)性、顆粒形態(tài)、顆粒溶解度、XRPD、DSC、TGA 等的粉體表征研究。
結(jié)晶方法
將利福平添加到玻璃瓶中的結(jié)晶溶劑中，并使用磁力攪拌器攪拌 30min，以避免形成團(tuán)塊并使利福平均勻分散。然后將藥物懸浮液轉(zhuǎn)移至浴式超聲波儀中 30min，溫度保持在 25℃ 到 30℃ 之間，使利福平的固態(tài)轉(zhuǎn)變來實(shí)現(xiàn)結(jié)晶。經(jīng)肉眼觀察證實(shí)，結(jié)晶發(fā)生在超聲 30min 內(nèi)。然后，將懸浮液在 25℃ 下以 200rpm 離心 5min 以從溶液（上清液）中分離顆粒（沉淀物）。分離上清液，將沉淀物重新懸浮于去離子水中，渦旋混合 30s，在 25℃ 下以 2000rpm 再次離心 5min。獲得的上清液與沉淀物分離，將沉淀物進(jìn)行干燥得到結(jié)晶粉末。
噴霧干燥方法
采用 BUCHI Mini Spray Dry B-290 以高性能氣旋閉合模式連接到 B-295 惰性回路進(jìn)行工藝研究，具體操作：干燥 90% 乙醇溶液，進(jìn)口溫度 90℃，吸氣率為 90%（約35m3/h），進(jìn)料速率 2.0ml/min，0.7mm 不銹鋼噴嘴。出口溫度在 67-70℃。
▲ BUCHI Mini Spray Dryer B-290 & 295
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結(jié)果與討論
工藝回收率和粉體顏色分析：
由 表2 可知四種不同工藝制備的粉劑制劑中，每種配方在 3-4g 的批量下，利福平粉末的百分比產(chǎn)率均超過 74.8%，所有配方的百分比產(chǎn)率的標(biāo)準(zhǔn)偏差均＜5.0，表明批次間變化較小。RIF C2、RIF C3 的工藝成品率顯著高于 RIF A，說明結(jié)晶法的活性原料損耗量低于噴霧干燥法， RIF C1 的工藝成品率高于 RIF A，但差異不顯著。干燥的粉末有其特殊的顏色，其中 RIF C1 和 RIF C2 在目測(cè)上似乎相似，如 圖1 所示。
干粉顆粒尺寸分布和藥物含量分析
表3 中列出了不同配方在工藝條件下獲得的粒徑和藥物回收率。噴霧干燥法和結(jié)晶法制備的粉末粒徑 D50 都小于 5μm。粉末制備后，立即通過 HPLC 法分析利福平的平均藥物含量值，所有配方中平均藥物含量值在 99.5% 至 100.7% 之間，滿足藥典規(guī)定要求。
粉體粒子形態(tài)分析
如 圖2 所示，與噴霧干燥的顆粒在形狀上呈褶皺，類似于文獻(xiàn)中報(bào)道的非晶形噴霧干燥利福平顆粒的形態(tài)。在噴霧干燥過程中，來自噴嘴頂端的液滴在其表面含有高濃度的溶質(zhì)，這增加了局部粘度，并有助于形成一定厚度的殼層，溶劑通過該殼層快速蒸發(fā)，導(dǎo)致中空顆粒坍塌，最終形成褶皺顆粒。
結(jié)晶法制備的顆粒 SEM 圖像顯示出與噴霧干燥顆粒不同的形貌。在結(jié)晶法制備的顆粒中，RIF C1 和 RIF C2 呈長(zhǎng)方體形狀，具有結(jié)晶性。通過對(duì)兩種配方的 SEM 圖像的進(jìn)一步比較，RIF C2 顆粒被拉長(zhǎng)，而 RIF C2 顆粒被拓寬。然而，兩種制劑中的粒子均呈立方體形狀。在另一種通過結(jié)晶制備的粉末制劑 RIF C3 的情況下，觀察到顆粒呈片狀，類似于 Son 和 McConville 在其研究中報(bào)道的利福平二水合物結(jié)晶顆粒。
粉體密度和流動(dòng)性
通過噴霧干燥和結(jié)晶后獲得的粉末配方，堆密度和振實(shí)密度與供應(yīng)商的利福平相比顯著降低，見 表4。
對(duì)于相同尺寸的顆粒，較高的流動(dòng)性可能對(duì)應(yīng)較好的氣溶膠性能。因此，在制備粉末制劑中，具有低振實(shí)密度的 RIF A 有望顯示出最佳的霧化性能。
粉體溶解性
溶解性是可吸入粉末的一個(gè)重要特性，可調(diào)節(jié)吸入后藥物的溶出度，肺內(nèi)停留時(shí)間和生物利用度，因此也被用于不同劑型的比較。因此，評(píng)估可吸入藥物粉末的水溶性是很重要的。在制備的利福平制劑中，與無定型利福平制劑 RIF A 相比，RIF C1 和 RIF C2 在水中的溶解度較低，如 表5 所示。這符合理論概念，即與結(jié)晶形式相比，無定型形式以更高的自由能狀態(tài)存在，因此是一種具有更高水分的亞穩(wěn)定形式，溶解度比結(jié)晶形式更穩(wěn)定。
利福平干粉體外沉積或氣溶膠霧化分析
通過噴霧干燥和結(jié)晶制備的利福平粉劑在 NGI 不同階段的體外沉積模式研究如下圖 Fig. 7A，計(jì)算得到的體外霧化參數(shù)如圖 Fig. 7B 所示。與結(jié)晶粉末相比，無定型粉末在吸入器裝置中的滯留較高，這導(dǎo)致結(jié)晶粉末與無定型配方相比具有顯著較高的發(fā)射劑量。無定型與晶形粉末配方之間發(fā)射劑量的這些差異支持無定型粒子往往具有較低的發(fā)射劑量，這是由于這些粒子中較高的表面靜電荷增加了粉末的聚集性和內(nèi)聚性。然而，一旦顆粒從吸入器裝置中釋放出來，我們發(fā)現(xiàn)無定型顆粒在 NGI 階段 1 中的滯留量較低，而結(jié)晶粉末在階段 1 中的沉積量較高。所有制劑的細(xì)顆粒部分-直徑 ≤5 μm 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但 RIF A 的 MMAD 值顯著低于 RIF C1、RIF C2 和 RIF C3，表明通過噴霧干燥制備的利福平無定型劑型的體外霧化能力總體優(yōu)于結(jié)晶劑型。
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結(jié)論
在這項(xiàng)研究中，來自新西蘭奧塔哥大學(xué)的科學(xué)家們使用噴霧干燥和結(jié)晶技術(shù)制備了可吸入的利福平粉末制劑，以分別獲得無定型和結(jié)晶劑型的利福平，用于大劑量輸送到肺部。本研究制備的利福平粉劑有希望用于進(jìn)一步的體外和體內(nèi)研究，以研究它們的溶出性能；與肺細(xì)胞系的相互作用；以及吸入后的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)。本研究中報(bào)告的用于生產(chǎn)利福平粉末的噴霧干燥技術(shù)和結(jié)晶方法是新穎和有前景的，為利福平口服制劑的開發(fā)提供一些思路。
綜上，使用瑞士步琦噴霧干燥技術(shù)，可以輕松獲得 5μm 粒徑以內(nèi)的可吸入粉體，同時(shí)步琦具有高功率、強(qiáng)制冷、全回收、平臺(tái)式的有機(jī)溶劑處理惰性循環(huán)裝置系統(tǒng)，確保安全性，同時(shí)具有出口溫度和樣品溫度雙重監(jiān)控設(shè)計(jì)，保護(hù)您的珍貴樣品。
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文獻(xiàn)來源
A study on polymorphic forms of rifampicin for inhaled high dose delivery in tuberculosis treatment
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