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前 言
以免疫細(xì)胞和干細(xì)胞為代表的細(xì)胞療法，在越來越多種疾病的臨床應(yīng)用中顯示出有效的作用，因其高度精準(zhǔn)化和個(gè)性化的優(yōu)勢，已成為未來人類醫(yī)學(xué)發(fā)展的熱門方向。干細(xì)胞和免疫細(xì)胞治療已被寫入我國《“十四五”醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃指南》。目前越來越多的人開始關(guān)注細(xì)胞治療領(lǐng)域。
幾乎所有的細(xì)胞治療都有一個(gè)共同點(diǎn)，都需要使用細(xì)胞因子來誘導(dǎo)細(xì)胞增殖或分化。細(xì)胞因子是細(xì)胞治療藥物生產(chǎn)的關(guān)鍵原材料。為了能夠獲得高質(zhì)量和性能穩(wěn)定的免疫細(xì)胞和干細(xì)胞，確保治療的安全性，對添加的原料必須有嚴(yán)格的質(zhì)量要求，細(xì)胞療法研發(fā)人員通常選用GMP級細(xì)胞因子。GMP級別細(xì)胞因子，對于藥物的安全性、有效性、穩(wěn)定性和藥物的申報(bào)上市至關(guān)重要。
什么是GMP級細(xì)胞因子?
GMP級別細(xì)胞因子是指在生產(chǎn)過程中按照GMP標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，有嚴(yán)格的質(zhì)量管理體系和規(guī)范的質(zhì)量保證管理，最大限度的降低生產(chǎn)過程中的差異性和不確定性，確保產(chǎn)品的高質(zhì)量。GMP級別細(xì)胞因子與重組藥物不同，不能直接用于疾病治療，可用于細(xì)胞治療的輔助原料，且在形成終產(chǎn)品之前被去除，生產(chǎn)過程不經(jīng)過藥監(jiān)局批準(zhǔn)，但是在生產(chǎn)過程中嚴(yán)格遵守GMP要求。與科研級細(xì)胞因子相比，GMP級細(xì)胞因子具有更多的質(zhì)量保證文件、可追溯性文件和質(zhì)量控制測試。
細(xì)胞因子類型眾多，包括生長因子（GF）、白細(xì)胞介素（IL）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、腫瘤壞死因子（TNF）、轉(zhuǎn)化生長因子-β家族、趨化因子等。不同細(xì)胞因子對細(xì)胞生長及分化過程起著不同的調(diào)節(jié)作用，一些細(xì)胞因子能夠誘導(dǎo)未成熟或不成熟的細(xì)胞向特定方向分化，形成具有特定功能的細(xì)胞類型，另一些細(xì)胞因子可能起到促進(jìn)增殖、調(diào)控基因表達(dá)、維持分化狀態(tài)等作用。
GMP級細(xì)胞因子相關(guān)法規(guī)
《中國藥典》三部中“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程”
細(xì)胞因子等物料，歸屬于第3級中風(fēng)險(xiǎn)原材料。此類原材料供應(yīng)商需提供出廠檢驗(yàn)報(bào)告（CoA）；企業(yè)需要制定此類物料的質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)，并按照企業(yè)內(nèi)控質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，并需要按照一定的頻率對供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)。
國家藥監(jiān)局綜合司發(fā)布《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范-細(xì)胞治療產(chǎn)品附錄（征求意見稿）》-2022年1月
第二十七條把細(xì)胞因子、生長因子列舉為“關(guān)鍵物料”，要求企業(yè)應(yīng)當(dāng)對物料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，對關(guān)鍵物料應(yīng)開展入廠檢驗(yàn)，并可根據(jù)特定風(fēng)險(xiǎn)，考慮建立降低風(fēng)險(xiǎn)的其他措施（如加強(qiáng)質(zhì)量控制等）。
《細(xì)胞治療產(chǎn)品研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》-2017年12月
《免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》(試行）-2022年5月
原材料的使用應(yīng)參考《中國藥典》“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料的質(zhì)量控制規(guī)程”，盡量使用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)級別高，風(fēng)險(xiǎn)級別低的原材料，確保其安全性和適用性。
具體說明原材料的來源、組分、功能、使用階段、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，提供相關(guān)的文件（如來源證明、檢驗(yàn)報(bào)告書（COA）、說明書、無TSE/BSE聲明等）證明其符合擬定標(biāo)準(zhǔn)，適用于其預(yù)期用途，生產(chǎn)過程參照GMP相關(guān)原則和要求。原材料生產(chǎn)過程中盡量避免使用潛在致敏性材料，如β-內(nèi)酰胺類抗生素（如青霉素），評估TSE/BSE安全性風(fēng)險(xiǎn)。
《人源干細(xì)胞產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》-2023年4月
美國藥典Chapter <92> 用于細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的生長因子和細(xì)胞因子
美國藥典USP <1043>用于細(xì)胞、基因和組織工程產(chǎn)品的輔助材料
歐洲藥典EP 5.2.12 用于細(xì)胞和基因治療藥物產(chǎn)品生產(chǎn)的生物來源的原料
（1）在一個(gè)合適的質(zhì)量管理體系和生產(chǎn)設(shè)施中生產(chǎn)，嚴(yán)格無菌生產(chǎn)工藝，考慮添加劑(抗生素)的影響；原材料一般質(zhì)量要求包括：鑒別、純度、生物活性；雜質(zhì)（殘留HCP/DNA）；微生物；病毒污染物；支原體；水分；含量；生物活性。
（2）原料是無菌的，并在無菌條件下生產(chǎn)和/或進(jìn)行終端滅菌，除非另有說明。如果原料不是無菌的，必須知道微生物污染的水平。
ISO/TS 20399-1:2018生物技術(shù)-細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中存在的輔助材料
（1）生產(chǎn)過程中應(yīng)對病毒進(jìn)行去除或滅活。
（2） 確保輔助材料在與來源相關(guān)的動物疾病（例如，BSE/TSE）方面是安全的。
（3）對輔助材料進(jìn)行特性測試并建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（如，鑒定、純度、功能性、病毒污染和動物來源等）
YEASEN GMP質(zhì)量管理體系
YEASEN致力于開發(fā)高質(zhì)量的，應(yīng)用于干細(xì)胞治療藥物臨床階段的相關(guān)試劑，在擁有GMP級別質(zhì)量管理體系平臺的基礎(chǔ)上，結(jié)合細(xì)胞治療藥物生產(chǎn)規(guī)范，以更嚴(yán)格的質(zhì)量管理和放行檢測標(biāo)準(zhǔn)，成功開發(fā)了一系列高品質(zhì)的GMP級別細(xì)胞因子，如IL-3和bFGF。
質(zhì)量控制放行標(biāo)準(zhǔn)
細(xì)胞活性：Human IL-3: >1.7 x 106 IU/mg；
Human bFGF: >5.0x 106 IU/mg；
純度：>95%；
內(nèi)毒素：<10 EU/mg；
宿主DNA殘留：< 20 ng/mg；
宿主蛋白殘留：< 0.5 ng/ug；
無菌檢測：陰性；
支原體檢測：陰性；
外源病毒檢測：陰性；
高批間一致性；
全面的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持（加速，凍融穩(wěn)定性驗(yàn)證）。
2000平超潔凈生產(chǎn)基地
YEASEN擁有2000平方米的GMP級蛋白表達(dá)純化車間，為細(xì)胞培養(yǎng)提供高活性、高純度、低內(nèi)毒素GMP級生長因子。按照ISO13485質(zhì)量體系管理，通過全封閉式超潔凈生產(chǎn)工藝制造的細(xì)胞因子，保證了細(xì)胞因子的潔凈度和穩(wěn)定性。
YEASEN GMP級細(xì)胞因子生產(chǎn)環(huán)境（經(jīng)ISO認(rèn)證的潔凈環(huán)境）
GMP級細(xì)胞因子產(chǎn)品特點(diǎn)
產(chǎn)品優(yōu)勢
無動物源性：無動物病毒、無致病物質(zhì)、無外源因子污染，安全性高。
質(zhì)量穩(wěn)定性：可保證連續(xù)穩(wěn)定的批量生產(chǎn)，批間差異小。
合規(guī)性：生產(chǎn)設(shè)備和生產(chǎn)環(huán)境符合相關(guān)法規(guī)要求，符合GMP指導(dǎo)原則。
質(zhì)量文件完整：按客戶需求，可提供相關(guān)法規(guī)支持文件。
藥典標(biāo)準(zhǔn)放行。
E.coli來源，風(fēng)險(xiǎn)更低。
產(chǎn)品驗(yàn)證數(shù)據(jù)
1.高純度
圖 1. SDS-PAGE和HPLC鑒定GMP級 Human bFGF蛋白純度：純度>95%，未見雜蛋白
圖 2. SDS-PAGE鑒定GMP級Human IL-3蛋白純度：純度>95%，未見雜蛋白。
2.高生物活性
圖3. 刺激balb/c 3T3細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GMP級Human bFGF的細(xì)胞活性高于5.0×10^6 IU/mg
圖4.刺激TF-1 cells細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GMP 級Human IL-3 的細(xì)胞活性高于1.7ⅹ10^6 IU/mg
3.高穩(wěn)定性
圖5.刺激Human TF-1 cells細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GMP級Human IL-3 蛋白復(fù)溶后37℃在 48小時(shí)是穩(wěn)定的
圖6.細(xì)胞活性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，GMP級 Human IL-3 蛋白反復(fù)凍融3次是穩(wěn)定的
4.高批間一致性
圖7.GMP Human IL-3 不同批次的細(xì)胞活性保持一致，具有高批間一致性
試用裝申請
翌圣生物隆重推出GMP級重組人IL-3和bFGF線上申請0元試用活動。每個(gè)客戶每個(gè)產(chǎn)品申請量為1支10ug。需在收到試用裝1個(gè)月內(nèi)反饋試用結(jié)果（試用結(jié)果信息YEASEN僅做內(nèi)部參考）。 掃描下方二維碼申請吧!
相關(guān)產(chǎn)品信息
產(chǎn)品名稱 | 產(chǎn)品貨號 | 產(chǎn)品規(guī)格 |
Recombinant Human FGF basic/FGF2/bFGF GMP Protein 重組人堿性成纖維細(xì)胞生長因子(GMP級） | 91341ES | 10μg/50μg/100μg/1mg |
Recombinant Human IL-3 GMP Protein 重組人白介素-3(GMP級) | 90212ES | 10μg/50μg/100μg/1mg |
相關(guān)產(chǎn)品
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