研究背景

嚴(yán)重抑郁障礙（MDD）是全-世界殘疾的主要原因，預(yù)計(jì)到2030年將成為全-球疾病負(fù)擔(dān)的主要原因。在美國(guó)，MDD的終生發(fā)病率約為16%。在許多發(fā)病率較高的精神疾病中，慢性壓力參與抑郁癥的發(fā)展，引起去甲腎上腺素的過度激活，誘發(fā)神經(jīng)元的退化，產(chǎn)生導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂的藍(lán)斑（LC）。由壓力引起的中樞去甲腎上腺素系統(tǒng)失調(diào)與抑郁癥的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。

大腦中的單胺功能不足被認(rèn)為與抑郁癥的情緒有關(guān)。目前抗抑郁藥物主要通過抑制單胺失活來(lái)增加大腦突觸中的單胺濃度，但是多達(dá)50%的患者對(duì)藥物無(wú)反應(yīng)。表明除單胺外，還有其它的病理機(jī)制參與抑制癥中單胺可用性，比如炎癥與單胺失調(diào)之間存在關(guān)聯(lián)。不同的應(yīng)激刺激可導(dǎo)致情緒惡化和抑郁，是否與單胺有類似的調(diào)節(jié)機(jī)制還是未知。

DBH和DDC是參與單胺生物合成的兩個(gè)關(guān)鍵酶，是將多巴胺（DA）轉(zhuǎn)化為去甲腎上腺素（NE）的酶。DBH分布于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，是去甲腎上腺素的生物標(biāo)志物，與精神病學(xué)的臨床和遺傳數(shù)據(jù)有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)血液和大腦中DBH和DDC活性受到急性或慢性應(yīng)激的抑制。LPS結(jié)合蛋白（LBP）屬于急性期蛋白，在免疫中起關(guān)鍵作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)LBP是一種內(nèi)源性抑制劑，以高親和力結(jié)合DBH和DDC，抑制5-羥色胺（5-HT）、DA和NE的生物合成。

研究?jī)?nèi)容

01：抑制DBH和DDC酶活性而表達(dá)不變

環(huán)境壓力與抑郁癥的發(fā)展有關(guān)，促進(jìn)壓力源的產(chǎn)生，如IL-6、TNF-α、IFN-α、IL-2等細(xì)胞因子，以及腎上腺素（EPI）、去甲腎上腺素（NE）、糖皮質(zhì)激素（GC）等調(diào)節(jié)激素。這些應(yīng)激源通過調(diào)節(jié)單胺類功能酶的含量或活性影響神經(jīng)活動(dòng)，導(dǎo)致與抑郁癥有關(guān)的主要神經(jīng)遞質(zhì)下調(diào)。本研究發(fā)現(xiàn)在LC中，與5-HT、DA和NE生物合成有關(guān)的酶，酪氨酸羥化酶（TH）的活性和濃度有所增加，而DBH和DDC在LC或背核（DR）中活性下降，表達(dá)量沒有變化。推測(cè)DBH和DDC的活性下調(diào)可能是5-HT、DA和NE減少的主要原因。在抑郁癥患者中發(fā)現(xiàn)類似的結(jié)果。

02：LBP是DBH和DDC內(nèi)源性抑制劑

研究人員通過Co-IP和LC-MS/MS分析發(fā)現(xiàn)LBP是DBH結(jié)合蛋白。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，LBP與DDC和DBH有高親和力的特異性相互作用。靜脈注射LBP可以穿透血腦屏障，與小鼠腦中的DDC和DBH發(fā)生作用。這些作用拮抗酶活性，抑制外周和中樞系統(tǒng)中5-HT、DA和NE的產(chǎn)生。

對(duì)93份人血清樣本進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)LBP的表達(dá)與炎癥因子的濃度（IL-6和TNF-α）呈正相關(guān)，與5-HT、DA和NE濃度和DBH的活性呈負(fù)相關(guān)。即抑郁癥患者血清中，IL-6、TNF-α和LBP的蛋白濃度均升高。

03：NF-kB信號(hào)通路上調(diào)LBP  

為了研究應(yīng)激對(duì)LBP表達(dá)影響的潛在機(jī)制，研究人員用IL-6、TNF-α、IFN-α、IL-2等應(yīng)激因子處理多種細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)因子與DDC和DBH沒有相互作用。大多數(shù)因子促進(jìn)LBP基因和蛋白的表達(dá)，增加細(xì)胞中LBP-DDC和LBP-DBH復(fù)合物的形成。NF-kB信號(hào)通路通過抑制LBP轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，上調(diào)LBP的表達(dá)。

04：LBP與抑郁癥癥狀相關(guān)

外源性LBP給藥加重抑制癥。LBP促進(jìn)TLR4的激活。靜脈注射LBP可降低TLR4缺陷小鼠大腦中DDC和DBH的活性，與抑制相關(guān)行為加重。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)LBP通過抑制去甲腎上腺素生物合成和神經(jīng)興奮性來(lái)促進(jìn)抑郁樣表型。

敲低LBP表達(dá)可以抑制抑郁樣行為。LBP在慢性社交挫敗行為（SDS）下表達(dá)升高，降低野生型（WT）小鼠DBH酶活性，抑制NE從LC區(qū)釋放。在LBP缺陷型小鼠中，DBH活性和NE濃度不受慢性SDS影響。本研究還建立慢性炎癥刺激的小鼠抑郁模型，在WT中LBP表達(dá)升高，出現(xiàn)抑郁樣行為，而LBP缺陷型小鼠則沒有。

05：篩選具有治療效果的潛在藥物

研究人員設(shè)計(jì)了幾種多肽干擾LBP-DDC/DBH相互作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)NR6以高親和力直接與DDC和DBH結(jié)合，抑制LBP與兩者的相互作用，從而阻斷LBP對(duì)DDC和DBH酶促功能的抑制。此外LBP抗體通過抑制炎癥和抑郁樣行為，具有顯著的治療效果。

研究結(jié)論

本研究在抑郁癥小鼠模型中，通過干預(yù)LBP或者LBP-DDC/DBH相互作用顯示出良好的抗抑郁治療效果。這些結(jié)果揭示了LBP對(duì)單胺合成的抑制是部分抑郁癥病人單胺本底水平低下的根本原因。LBP是炎癥與單胺之間、中樞與外周之間溝通交流的重要分子，為未來(lái)抑郁的治療和診斷提供了新靶點(diǎn)和方向。