多晶型在固體藥物中是一種常見現(xiàn)象。固體化學(xué)物質(zhì)的多晶型現(xiàn)象早在1832年由科學(xué)家烏勒等人在研究苯甲酰胺化合物時發(fā)現(xiàn)。藥物的晶型不僅對藥物的理化性質(zhì)有影響，還與制劑制備工藝，質(zhì)量以及穩(wěn)定性有關(guān)。

藥物多晶型研究的方法

不同晶型的同一藥物在溶解度、溶出速率、熔點(diǎn)、硬度等方面有顯著差異，從而影響藥物的穩(wěn)定性。這些不同的理化性質(zhì)可以通過不同的分析儀器進(jìn)行辨識，由此發(fā)展出不同的晶型鑒定方法，在實(shí)際研究中可以采用一種或幾種分析方法對藥物晶型進(jìn)行鑒定。

制藥工業(yè)中常用的鑒定方法主要有如下幾種：熱分析法（差示掃描量熱儀、熱重分析儀、差熱分析法），溶解度測定法、X-射線粉末衍射法、X-射線單晶衍射法、紅外分光光度法、拉曼分光光度法、近紅外分光光度法等。

熱分析法

 熔點(diǎn)一般采用熔點(diǎn)儀進(jìn)行測定，更精確的熱分析法有熱重法( TG)，差示熱分析法(DTA)，差示掃描量熱法(DSC)以及顯微量熱法(Thermomicroscopy)。

熱重法（TG）主要是通過測量藥物在加熱條件下質(zhì)量的變化過程，適用于檢查晶體中溶劑的喪失或樣品升華、分解的過程。該方法廣泛應(yīng)用于研究水合物以及溶劑化晶型。

圖1.藥物A一水合物TGA分析

 差示掃描量熱法(DSC)，是測定藥物在加熱、冷卻或者恒溫過程中相變,用來研究藥物穩(wěn)定晶型和亞穩(wěn)態(tài)晶型的熱效應(yīng)，并進(jìn)行定性定量分析。

圖2.對乙酰氨基酚DSC分析

（對乙酰氨基酚通常為結(jié)晶的，但是當(dāng)以超過20℃/min速率降溫時，會轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定形結(jié)構(gòu)，此外晶體結(jié)構(gòu)可能有不同形式存在，即多晶型）

TA差示掃描量熱儀（DSC）

TA熱重分析儀(TGA)

在許多測試中，將TG與DSC聯(lián)用，廣泛用于研究水合物以及溶劑化晶型，既可以確定晶型轉(zhuǎn)變或溶劑喪失的溫度，又可以對溶劑的相對量進(jìn)行測量。

光譜法

紅外光譜法：不同晶型藥物其分子內(nèi)相互作用不同，某些化學(xué)鍵鍵長、鍵角會有所不同致使其振動-轉(zhuǎn)動躍遷能級不同，不同晶型表現(xiàn)出不同的紅外吸收峰和強(qiáng)度，可以利用這一差異進(jìn)行不同晶型的鑒別。

布魯克紅外光譜儀

拉曼光譜法：研究分子和光相互作用發(fā)生散射光的頻率，該方法可以利用不同晶型物質(zhì)有的分子極化率變化，引起一定波長范圍的拉曼光譜吸收峰位置、強(qiáng)度、峰形幾何拓?fù)涞葏?shù)變化，從而實(shí)現(xiàn)對晶型的定性、定量鑒別。而同種化合物的不同晶型，由于其堆積方式不同會導(dǎo)致分子振動有所不同，故而可以用來區(qū)分多晶型物質(zhì)。

布魯克顯微拉曼光譜儀

拉曼光譜法和紅外光譜法均屬于振動光譜，但拉曼光譜檢測低頻振動較紅外光譜具有更明顯的優(yōu)勢，甚至可以檢測到分子的晶格振動，因此拉曼光譜在鑒別藥物的多晶型方面具有顯著的優(yōu)勢作用。

藥物晶型研究對于用藥安全有效具有重要的意義；可為藥物生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供幫助。以上儀器均可在藥品生產(chǎn)分析和研究藥物多種晶型結(jié)構(gòu)。

*以上藥物多晶型案例來自TA內(nèi)部資料