選型鹽野義制藥的田中先生說(shuō)“金屬污染物改革對(duì)產(chǎn)品化的品質(zhì)、安全性、規(guī)模化生產(chǎn)產(chǎn)生了很大的影響”。近年來(lái)，許多藥物候選化合物顯示出難溶性的特質(zhì)，其有效的解決方法是通過(guò)珠磨機(jī)將藥物納米化。藥物納米化可以有效改善藥物生物利用度，藥物納米化已經(jīng)在基礎(chǔ)研究和商用生產(chǎn)中得到應(yīng)用。這里的問(wèn)題是，傳統(tǒng)的珠磨機(jī)在結(jié)構(gòu)上不可避免地會(huì)產(chǎn)生鋯等金屬的磨損，從而污染到產(chǎn)品。能解決這個(gè)問(wèn)題的研究報(bào)告很少。于是，鹽野義制藥開(kāi)始著手與廣島金屬公司共同研究和開(kāi)發(fā)用于解決難溶性藥物在研磨時(shí)引入污染物這一問(wèn)題的新型珠磨機(jī)。

一、 闡明各種參數(shù)的影響，探索優(yōu)化條件

納米制劑制造的要求事項(xiàng)設(shè)置了以下5點(diǎn)：

1.    粉碎后粒子粒徑 :＜200 nm

2.    處理速度:幾十分鐘~幾個(gè)小時(shí)

3.    金屬污染的極小化（金屬污染物含量控制）：處理過(guò)程中料液：＜1 mg/L，原料藥：＜10 μg/g

4.    不引起變質(zhì)的處理溫度：＜ 30℃（優(yōu)選＜10℃）

5.    易于清洗：機(jī)器拆洗容易

珠磨機(jī)通過(guò)攪拌使磨珠與目標(biāo)粒子在料液內(nèi)碰撞而粉碎、分散。我們的目的是抑制在此過(guò)程中因磨珠碰撞而產(chǎn)生的污染。納米制劑制造注意事項(xiàng)的①、②、③與磨珠粒徑和圓周速度（轉(zhuǎn)速）有關(guān)，為了達(dá)到事項(xiàng)②對(duì)處理速度的要求，選擇“高速運(yùn)轉(zhuǎn)/小、中粒徑珠子”是合適的。為了達(dá)到事項(xiàng)③對(duì)污染物的控制，需要選擇“低速運(yùn)轉(zhuǎn)/小粒徑珠子”。我們探索能在不降低效率的情況下減傷磨珠污染的技術(shù)解決方案。

二、為了達(dá)成要求事項(xiàng)的技術(shù)性討論

磨珠粒徑： 當(dāng)磨珠粒徑變小時(shí)，與粒子接觸的頻率會(huì)增加，處理速度能更快；磨珠粒徑變大，沖擊力會(huì)增強(qiáng)，引入污染物的概率會(huì)更大。因?yàn)檫@樣的關(guān)系，所以選取具有短時(shí)間處理能力、污染物引入少的最佳磨珠粒徑。

圓周速度（轉(zhuǎn)速）： 圓周速率（轉(zhuǎn)速）越高，磨珠間接觸的頻率和沖擊力會(huì)上升，一方面污染量隨著轉(zhuǎn)速的升高而急劇增加，以一定速度急劇增加，另一方面，處理速度與圓周速率呈正比例關(guān)系。我們需要在污染量較少的情況選擇最快的處理速度。 藥物濃度 從粒徑變化、污染量確認(rèn)的觀點(diǎn)出發(fā)，在5～50w/w%的范圍內(nèi)進(jìn)行了變更實(shí)驗(yàn)。

裝置結(jié)構(gòu)：考慮了在珠磨機(jī)中抑制沖擊力的低速運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)的磨珠行為。研究的結(jié)果是，在臥式結(jié)構(gòu)中，磨珠無(wú)法貫穿整個(gè)研磨腔體，可能會(huì)排除未經(jīng)處理的漿料，從而降低處理效率。在立式結(jié)構(gòu)中，通過(guò)采用重力下降的方式，漿料可以可靠地通過(guò)磨珠聚集到磨機(jī)底部，不會(huì)出現(xiàn)漿料無(wú)法排出的情況。因此，珠磨機(jī)結(jié)構(gòu)上選擇了能使料液從上往下流轉(zhuǎn)的狹縫型立式珠磨機(jī)。

機(jī)械密封：所謂機(jī)械密封，是指在機(jī)體上一種防止料液泄露或從外部引入污染物的軸封裝置。通過(guò)密封液最小化內(nèi)外壓，抑制滑動(dòng)部分微米級(jí)間隙的泄漏。但是，這種設(shè)計(jì)存在著密封件自身?yè)p壞、引入污染物、清潔靈活性差等問(wèn)題。為此，開(kāi)發(fā)了無(wú)需密封液的密封結(jié)構(gòu)，降低了從密封部分帶來(lái)污染的風(fēng)險(xiǎn)和提高清潔效率。

其他：通過(guò)各種比較，選擇了韌性高、污染性小的氧化鋯材質(zhì)磨珠。在攪拌轉(zhuǎn)子設(shè)計(jì)上，比較鞘式和盤(pán)式，最后選擇了能夠在系統(tǒng)內(nèi)均勻攪拌，且能夠在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)行粉碎、分散處理的鞘形。低速運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)處理效率是常規(guī)的1.8倍。

在上述條件的基礎(chǔ)上，將難溶解性的苯妥英作為模型藥物，展示了優(yōu)化處理?xiàng)l件的案例。

使用多種藥物濃度的料液進(jìn)行粉碎后，主藥濃度在40w /w%之前，金屬污染量基本沒(méi)有受到影響。當(dāng)濃度高于該濃度時(shí)，料液的粘度顯著增加，粉碎效率降低，污染量也增大。與傳統(tǒng)的5 w/w%處理相比，40 w/w%處理的污染量提高了1/8，生產(chǎn)效率提高了8倍。另外，研究了無(wú)密封液的影響，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)對(duì)苯妥因粒子粒徑變化和粉碎效率的影響。密封材料鎢、鎳的污染量為零，避免了污染風(fēng)險(xiǎn)。    

圖1總結(jié)了通過(guò)3年的共同研究降低污染量的成果。通過(guò)逐一解析各種參數(shù)對(duì)比珠磨機(jī)產(chǎn)生污染的影響并進(jìn)行優(yōu)化，將料液污染量降低到0.73 mg/ L。此外，圖2總結(jié)了原料藥的處理時(shí)間和每克原料藥的接觸時(shí)間。處理速度按濃度換算提高了1.6倍，污染量也成功地大幅降低為1.6 μg/g目標(biāo)值，約為現(xiàn)有技術(shù)的1/30。

抑制污染量和高效化的重要參數(shù)有磨珠直徑和圓周速率（轉(zhuǎn)速）。粉碎效率和污染量?jī)烧咝枰獧?quán)衡。對(duì)填充率和藥物濃度也進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)影響很小。由此，得出結(jié)論，最佳條件為珠徑：0.5 mm以下的小粒徑到中等粒徑，周速：6 m/s以下的低速到中速，濃度為40 w/w%。

另外，處了把苯妥因作為模型藥物進(jìn)行了檢驗(yàn)，其他的難溶解性藥物在相同條件下也實(shí)施了粉碎的結(jié)果，粉碎可以達(dá)到200nm。特別是，對(duì)低熔點(diǎn)的藥物，也可以適用，如以前的技術(shù)難以粉碎的非諾貝特，顯示了本技術(shù)的進(jìn)一步適用性。

三、一體式無(wú)密封珠磨機(jī)《APEX磨機(jī)F&M系列》

通過(guò)本共同研究開(kāi)發(fā)的是一體式無(wú)密封珠磨“APEX磨F&M系列”。通過(guò)無(wú)密封，實(shí)現(xiàn)了來(lái)自機(jī)械密封的金屬污染為零、密封液的混入為零、省略了由于機(jī)械密封的損傷而定期整備、裝置的緊湊化，組裝和分解容易，可實(shí)現(xiàn)浸泡放置清洗。此外，電動(dòng)機(jī)直接連接旋轉(zhuǎn)軸，取消了V帶，防止了V帶產(chǎn)生磨損粉末。以前，機(jī)械密封所承擔(dān)的防珠漏是通過(guò)使用下降流和在磨機(jī)上部安裝泵送環(huán)來(lái)解決的。從150 mL的實(shí)驗(yàn)機(jī)到2 L的生產(chǎn)機(jī)。