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藥品中基因毒性物質(zhì)—三種甲基磺酸酯的分析

來源:賽默飛色譜及質(zhì)譜   2019年04月10日 09:14  

【概述】

近年來基因毒性雜質(zhì)成為人們關(guān)注的焦點,甲磺酸酯、苯甲磺酸等磺酸類物質(zhì)與微量的低級醇在合成反應(yīng)中生成烷基磺酸如甲磺酸甲酯(MMS)、甲磺酸乙酯(EMS)、異丙基甲磺酸酯(IMS)、正丁基甲磺酸酯(NBMS),以及芳基磺酸酯如苯磺酸甲酯(MBS)、苯磺酸乙酯(EBS)、對甲苯磺酸酯(MP-TS),這些物質(zhì)可與DNA發(fā)生烷基化反應(yīng),從而可能成為引發(fā)癌癥的誘因,因此控制藥物中該類雜質(zhì)的毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC)水平非常重要,歐洲醫(yī)藥評價署(EMEA)發(fā)布了關(guān)于基因毒性雜質(zhì)的大攝取量為1.5μg/d。這些潛在基因毒性的存在引起管理機構(gòu)的高度重視],為防止奈非那韋事件的發(fā)生,EMEA首先實施詳細(xì)指南控制雜質(zhì)限度,美國食品和藥物管理局(FDA)隨后頒布指南草案,藥品注冊協(xié)調(diào)會議(ICH)也對基因毒性雜質(zhì)做出限度規(guī)定,《歐洲藥典》增補版7.3明確指出采用衍生化法檢測藥物中MMS、EMS、IMS(2.5.38)。本文簡要介紹了近年來磺酸酯類雜質(zhì)檢測方法的研究進(jìn)展,探討了不同檢測方法的特點及不足;同時說明了雜質(zhì)產(chǎn)生條件和避免該類雜質(zhì)產(chǎn)生的具體措施,從而有效地控制雜質(zhì)限度。

【實驗/設(shè)備條件】

表1.儀器參數(shù)設(shè)置

表1.儀器參數(shù)設(shè)置.png

表2.分析物保留時間及定性定量離子

表2.分析物保留時間及定性定量離子.png

【實驗/操作方法】

溶液配制

標(biāo)準(zhǔn)溶液:取本品30 mg溶于10mL甲苯溶液中,取50μL置于容量瓶中采用80%乙腈水溶液稀釋至25mL,做為標(biāo)準(zhǔn)儲備液A。

準(zhǔn)確稱取60g NaI+30 mg硫代硫酸鈉溶于50mL水中,做為衍生化試劑B。

將A稀釋至不同濃度的甲基磺酸酯1mL待用。

取以上0.5 mL甲基磺酸酯待用液+0.5mL衍生化試劑B于20mL頂空瓶中,待分析。

樣品的前處理

稱取某樣品50 mg,溶于0.5 mL 80%乙腈水溶液,加入0.5mLNaI溶液于頂空瓶中,待上機分析。

【實驗結(jié)果/結(jié)論】

頂空條件的選擇

本實驗選取80%乙腈水溶液做溶劑,可將待分析藥品*溶解,溶劑中含大量有機溶劑因此頂空溫度不易過高,同時隨著樣品平衡溫度的升高,進(jìn)入氣相的有機物的量增加,從而可以提高分析的靈敏度,但當(dāng)孵化溫度過高時,對分析目標(biāo)物碘代烷的靈敏度有影響,從而降低氣相中目標(biāo)化合物的相對濃度,本實驗中主要考察了40℃、60℃、80℃的平衡溫度對靈敏度的影響,試驗結(jié)果表明選擇平衡溫度80℃時目標(biāo)化合物的靈敏度大,更適宜分析。實驗中傳輸線溫度選擇110℃以保證沒有水氣帶入色譜柱,影響分析效果。

當(dāng)孵化時間增長分析物在水相和氣相兩相中的分配系數(shù)越小,當(dāng)孵化時間達(dá)到一定時間分析物在兩相間達(dá)到大的分配,此時為分析時間,本實驗中考察了10 min,20 min,30 min,40 min,50 min,對孵化效率的影響,實驗終結(jié)果表明,當(dāng)孵化時間為20 min時效率高。如下圖為不同孵化時間下孵化效率的比較圖。

圖1. 15μg/L甲基磺酸酯衍生后在不同膜厚Wax色譜柱上的分離情況.png

圖1. 15μg/L甲基磺酸酯衍生后在不同膜厚Wax色譜柱上的分離情況

色譜柱的選擇

參考?xì)W洲藥典8.0中對藥品中甲基磺酸酯的分析測定方法,符合藥品中基因毒性物質(zhì)*。本方法采用NaI衍生法將甲基磺酸酯衍生為碘jia烷、碘乙烷、碘異丙烷,通過頂空法進(jìn)行分析測定。分析的目標(biāo)化合物碘jia烷、碘乙烷、碘異丙烷為極性低沸點化合物,因此采用極性色譜柱,本方法中考察了Tg-Wax 30 m×0.25μm×0.25 mm和Tg-Wax 30m×0.5μm×0.25 mm兩種不同膜后色譜柱,實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn),當(dāng)選擇膜厚為0.25μm的色譜柱時,由于衍生產(chǎn)物沸點低,在色譜柱上保留能力較小,需將初始溫度降到30℃低溫,此時色譜峰形較差,有托尾現(xiàn)象。

當(dāng)選擇0.5μm色譜柱時,色譜峰拖尾得到改善,同時出峰時間推后,可將初始溫度升至35℃。如下圖為兩種色譜柱下分析物的色譜圖。

標(biāo)準(zhǔn)品色譜圖及樣品加標(biāo)色譜

甲基磺酸酯為藥物生產(chǎn)中的副產(chǎn)物,本方法選擇某樣品測定,發(fā)現(xiàn)其中含有甲基甲磺酸酯、甲基異丙基磺酸酯,某藥品中無其它物質(zhì)對所分析物質(zhì)干擾,如圖2為某樣品及其加標(biāo)色譜圖。其中下圖為樣品加標(biāo)色譜圖。

圖2.圖為加標(biāo)1.5μg/g濃度樣品加標(biāo)、樣品色譜圖, 其中2.01為甲基磺酸甲酯,2.54為甲基磺酸乙酯,2.82為甲基磺酸異丙酯.png

圖2.圖為加標(biāo)1.5μg/g濃度樣品加標(biāo)、樣品色譜圖,其中2.01為甲基磺酸甲酯,2.54為甲基磺酸乙酯,2.82為甲基磺酸異丙酯

線性、檢出限及RSD

配制濃度分別為:1.0、5.0、15.0、75.0、150μg/L的校準(zhǔn)溶液,采用上述方法分別進(jìn)樣分析,考察各組分在1.0-150μg/L濃度范圍內(nèi)的線性。實驗結(jié)果表明3種組分在1.0-150μg/L線性關(guān)系良好,線性相關(guān)系數(shù)均大于0.999(見表3)。

對某樣品添加混合標(biāo)準(zhǔn)溶液(加標(biāo)濃度為0.02μg/g、1.5μg/g),考察三種甲基磺酸酯的加標(biāo)回收情況。實驗結(jié)果表明各組分的加標(biāo)回收率均在85.0-103%之間,符合日常分析檢測的要求。對0.02、1.5μg/g加標(biāo)水平平行測定6次,平均RSD值在5.2-7.3%,符合穩(wěn)定性要求。

同時以三倍信噪比計算各組分檢出限,各組分儀器檢出限在0.2-1.0μg/L(見表3)。

表3.線性、檢出限及RSD數(shù)據(jù)(n=3)

表3.線性、檢出限及RSD數(shù)據(jù)(n=3).png

結(jié)論

本實驗采用賽默飛世爾科技Triplus 300頂空自動進(jìn)樣器結(jié)合1300GC配ISQ質(zhì)譜檢測器分析藥品中的3種基因毒性物質(zhì)——甲基磺酸酯,樣品通過衍生法采用頂空進(jìn)樣方式,方法準(zhǔn)確,靈敏度高,滿足檢測要求。

【儀器/耗材清單】

儀器:Trace 1310-ISQ SSL進(jìn)樣口 Triplus-300頂空自動進(jìn)樣器

色譜柱:TG-Wax MS, 30 m, 0.25 mm, 0.5μm

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