二手真空冷凍干燥機真空凍干技術除了在醫(yī)藥、生物制品、食品、血液制品、活性物質領域之外的領域得到廣泛應用。

 

二手真空冷凍干燥機的基本原理是基于水的三態(tài)變化。水有固態(tài)、液態(tài)和氣態(tài)，三種狀態(tài)既可以相互轉換又可以共存。當水在三相點（溫度為0.01℃，水蒸氣壓為610.5Pa）時，水、冰、水蒸氣三者可共存且相互平衡。在高真空狀態(tài)下，利用升華原理，使預先凍結的物料中的水分，不經過冰的融化，直接以冰態(tài)升華為水蒸汽被除去，從而達到冷凍干燥的目的。

 

凍干制品呈海綿狀、無干縮、復水性強、含水分極少，相應包裝后可在常溫下長時間保存和運輸。由于真空冷凍干燥具有其它干燥方法的優(yōu)點，因此該技術問世以來越來越受到人們的青睞，在醫(yī)藥、生物制品和食品方面的應用已日益廣泛。血清、菌種、中西醫(yī)藥等生物制品多為一些生物活性物質，真空冷凍干燥技術也為保存生物活性提供了良好的解決途徑。

 

冷凍干燥是利用升華的原理進行干燥的一種技術，是將被干燥的物質在低溫下快速凍結，然后在適當?shù)恼婵窄h(huán)境，使凍結的水分子直接升華成為水蒸氣逸出的過程。

 

冷凍干燥得到的產物稱作凍干物，該過程稱作凍干。物質在干燥前始終處于低溫（凍結狀態(tài)），同時冰晶均勻分布于物質中，升華過程不會因脫水而發(fā)生濃縮現(xiàn)象，避免了由水蒸氣產生泡沫、氧化等副作用。干燥物質呈干海綿多孔狀，體積基本不變，極易溶于水而恢復原狀。在上防止干燥物質的理化和生物學方面的變性。

 

冷凍干燥機系由制冷系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、加熱系統(tǒng)、電器儀表控制系統(tǒng)所組成。主要部件為干燥箱、凝結器、冷凍機組、真空泵、加熱／冷卻裝置等。它的工作原理是將被干燥的物品先凍結到三相點溫度以下，然后在真空條件下使物品中的固態(tài)水份（冰）直接升華成水蒸氣，從物品中排除，使物品干燥。物料經前處理后，被送入速凍倉凍結，再送入干燥倉升華脫水，之后在后處理車間包裝。真空系統(tǒng)為升華干燥倉建立低氣壓條件，加熱系統(tǒng)向物料提供升華潛熱，制冷系統(tǒng)向冷阱和干燥室提供所需的冷量。

 

本設備采用高效輻射加熱，物料受熱均勻；采用高效捕水冷阱，并可實現(xiàn)快速化霜；采用高效真空機組，并可實現(xiàn)油水分離；采用并聯(lián)集中制冷系統(tǒng)，多路按需供冷，工況穩(wěn)定，有利節(jié)能；采用人工智能控制，控制精度高，操作方便。欣諭儀器網(wǎng)對凍干制品的質量要求是：生物活性不變、外觀色澤均勻、形態(tài)飽滿、結構牢固、溶解速度快，殘余水分低。要獲得高質量的制品，對凍干的理論和工藝應有一個比較全面的了解。凍干工藝包括預凍、升華和再凍干三個分階段。合理而有效地縮短凍干的周期在工業(yè)生產上具有明顯的經濟價值。

 

一、制品的凍結：

 

溶液速凍時（每分鐘降溫10～50℃），晶粒保持在顯微鏡下可見的大?。幌喾绰齼鰰r（1℃／分），形成的結晶肉眼可見。粗晶在升華留下較大的空隙，可以提高凍干的效率，細晶在升華后留下的間隙較小，使下層升華受阻，速成凍的成品粒子細膩，外觀均勻，比表面積大，多孔結構好，溶解速度快，便成品的引濕性相對也要強些。藥品在凍干機中預凍在兩種方式：一種是制品與干燥箱同時降溫；另一種是待干燥箱擱板降溫至－40℃左右，再將制品放入。前者相當于慢凍，后者則介于速凍與慢凍之間，因而常被采用，以兼顧凍干效率與產品質量。此法的缺點是制品入箱時，空氣中的水蒸氣將迅速地凝結在擱板上，而在升華初期，若板升溫較快，由于大面積的升華將有可能超越凝結器的正常負荷。此現(xiàn)象在夏季尤為顯著。制品的凍結處于靜止狀態(tài)。經驗證明，過冷現(xiàn)象容易發(fā)生至使制品溫度雖已達到共晶點。但溶質仍不結晶，為了克服過冷現(xiàn)象，制品凍結的溫度應低于共晶點以下一個范圍，并需保持一段時間，以待制品*凍結。

 

二、升華的條件與速度：

 

冰在一定溫度下的飽和蒸汽壓大于環(huán)境的水蒸氣分壓時即可開始升華；比制品溫更低的凝結器對水蒸氣的抽吸與捕獲作用，則是維護升所必需的條件。氣體分子在兩次連續(xù)碰撞之間所走的距離稱為平均自由程，它與壓力成反比。在常壓下，其值很小，升華的水分子很容易與氣體碰撞又返回到蒸汽源表面，因而升華速度很漫。隨著壓力降低13.3Pa以下，平均自由程增大105倍，使升華速度顯著加快，飛離出來的水分子很少改變自己的方面，從而形成了定向的蒸汽流。真空泵在凍干機中起著抽除氣體的作用，以維護升華所必需的低壓強。1g水蒸氣在常壓下為1.25L而在13.3Pa時卻膨脹為10000升，普通的真空泵在單位時間內抽除如此大量的體積是不可能的。凝結器實際上形成了專門捕集水蒸氣的真空泵。制品與凝結的溫度通常為－25℃與－50℃。冰在該溫度下的飽和蒸汽壓分別為63.3Pa與1.1Pa，因而在升華面與冷凝面之間便產生了一個相當大的壓力差，如果此時系統(tǒng)內的不凝性氣體分壓可以忽略不計，它將促使制品升華出來的水蒸氣，以一定的流速定向地抵達凝結器表面結成冰霜。冰的升華熱約為2822J／克，如果升華過程不供給熱量，那末制品只有降低內能來補償升華熱，直至其溫度與凝結器溫度平衡后，升華也就停止了。為了保持升華與冷凝來的溫度差，必須對制品提供足夠的熱量。

 

三、升華過程：

 

在升溫的階段（大量升華階段），制品溫度要低于其共晶點一個范圍。因此擱板溫要加以控制，若制品已經部分干燥，但溫度卻超過了其共晶點，此時將發(fā)生制品融化現(xiàn)象，而此時融化的液體，對冰飽和，對溶質卻未飽和，因而干燥的溶質將迅速溶解進去，后濃縮成一薄僵塊，外觀極為不良，溶解速度很差，若制品的融化發(fā)生在大量升華后期，則由于融化的液體數(shù)量較少，因而被干燥的孔性固體所吸收，造成凍干后塊狀物有所缺損，加水溶解時仍能發(fā)現(xiàn)溶解速度較慢。在大量升華過程，雖然擱板和制品溫度有很大懸殊，但由于板溫、凝結器溫度和真空溫度基本不變，因而升華吸熱比較穩(wěn)定，制品溫度相對恒定。隨著制品自上而下層層干燥，冰層升華的阻力逐漸增大。制品溫度相應也會小幅上升。直至用肉眼已不到冰晶的存在。此時90％以上的水分已除去。大量升華的過程至此已基本結束，為了確保整箱制品大量升華完畢，板溫仍需保持一個階段后再進行第二階段的升溫。剩余百分之幾的水分稱殘余水分，它與自由狀態(tài)的水在物理化學性質上有所不同，殘余水分包括了化學結合之水與物理結合之水，諸如化合的結晶水結晶、蛋白質通過氫鍵結合的水以及固體表面或毛細管中吸附水等。由于殘余水分受到某種引力的束縛，其飽和蒸汽壓則是不同程度的降低，因而干燥速度明顯下降。雖然提高制品溫度促進殘余水分的氣化，但若超過某極限溫度，生物活性也可能急劇下降。保證制品安全的高干燥溫度要由實驗來確定。通常我們在第二階段將板溫＋30℃左右，并保持恒定。在這一階段初期，由于板溫升高，殘余水分少又不易氣化，因此制品溫度上升較快。但隨著制品溫度與板溫逐漸靠攏，熱傳導變得更為緩慢，需要耐心等待相當長的一段時間，實踐經驗表明，殘余水分干燥的時間與大量升華的時間幾乎相等有時甚至還會超過。

 

將擱板溫度與制品溫度隨時間的變化記錄下來，即可得到凍干曲線。比較典型的凍干曲線系將擱板升溫分為兩個階段，在大量升華時擱板溫度保持較低，根據(jù)實際情況，一般可控制在－10至＋10之間。

 

第二階段則根據(jù)制品性質將擱板溫度適當調高，此法適用于其熔點較低的制品。若對制品的性能尚不清楚，機器性能較差或其工作不夠穩(wěn)定時，用此法也比較穩(wěn)妥。

 

如果制品共晶點較高，系統(tǒng)的真空度也能保持良好，凝結器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的高溫度，直至凍干結束，但也需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點。

 

若制品對熱不穩(wěn)定，則第二階段板溫不宜過高。為了提高＊階段的升華速度，可將擱板溫度一次升高至制品允許的高溫度以上；待大量升華階段基本結束時，再將板溫降至允許的高溫度，這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高，但其抗干擾的能力相應降低，真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會使制品融化。合理而靈活地掌握＊種方式，仍是目前較常用的方式。

 

凍干機的結構：

 

真空冷凍干燥機由干燥箱、制冷系統(tǒng)真空系統(tǒng)、媒體換熱循環(huán)系統(tǒng)、自動控制系統(tǒng)、氣動系統(tǒng)及在位清洗和消毒系統(tǒng)組成。

 

一、干燥箱：

 

干燥箱是真空密閉低壓容器，材料全部采用不銹鋼，能承受正負壓，符合蒸汽滅菌的要求，密封采用耐高溫、耐低溫的硅橡膠，保溫層采用閉泡彈性絕熱保溫材料。

 

1、箱體：采用空間利用率高的矩形箱體，底部設置排水口，側面開一觀察窗，箱體上還裝有壓力計、測溫電阻、放氣閥、滲氣閥、安全閥、噴淋進口接頭。

 

2、擱板：食品的降溫與開溫所需的能量都是通過換熱媒體傳導給擱板，再到食品。擱板采用特殊空心夾板，強度高，密封性好。擱板組件通過支架安裝在凍干燥箱內，上層要設置一塊板層作為熱量輻射補償板，確保箱內食品的空間都處在相同的溫度環(huán)境下國，另外，擱板兩側和后面都設置擋軌，以避免食品盤或食品脫離擱板。

 

3、箱門：采用氣缸自動鎖緊裝置。確保箱體內部壓過程中所需要的真空度。真空泵工作時打開千箱蝶間，真空干燥室內的空氣及水蒸汽經過捕水器捕提水分后進入真空泵，由真空泵排氣口排出系統(tǒng)，在真空泵的排氣口裝有油霧捕集器，以防止排出氣體中的煙霧污染室內環(huán)境。為了防止水蒸氣進入泵內，系統(tǒng)配置了氣鎮(zhèn)閥，干燥過程中打開氣鎮(zhèn)閥。

 

二、媒體換熱循環(huán)系統(tǒng)：

 

食品的降溫與升溫所需的能量都是由循環(huán)泵驅動通過換熱媒體傳導給擱板，再到食品。食品降溫的冷源由制冷系統(tǒng)提供，食品升溫的熱源由加熱罐提供，降溫與升溫的切換通過控制冷源和熱源的電磁閥門開關來完成。升溫時蒸汽進人加熱罐加熱媒體，用氣動三通調節(jié)閥調節(jié)來自加熱罐的熱媒和擱板回流熱媒的混合比，并控制板式換熱器冷卻水電做閥的開閉來控制擱板的溫度。系統(tǒng)有熱媒加熱罐板式換熱器，氣動調節(jié)閥、冷卻水電磁閥、循環(huán)泵、管路、電磁閥、溫度傳感器等。

 

三、自動控制系統(tǒng)：

 

具有凍干曲線設定，真空泵測試與控制，媒體溫度、食品溫度捕水器溫度控制，干燥狀態(tài)檢測，除路，在位清洗滅菌，自動保護和報警等功能。

 

四、氣動系統(tǒng)：控制氣動閥門

 

五、在位清洗和消毒系統(tǒng)：用于干箱捕水器的清洗和蒸汽消毒

 

性能驗證：

 

一、凍干機抽真空速率測試：

 

1、啟動凍干機：根據(jù)凍干產品工藝需求設置凍干機真空度為25Pa，并進行抽真空測試，需3次重復測試。

 

2、合格標準：真空度達到25Pa以下，所需時間≤40min（參考藥用真空冷凍干燥機行業(yè)標準JB／T20032－2012，同時結合產品工藝要求）。

 

二、凍干機在線清洗CIP覆蓋率：

 

1、在整個凍干腔體的內表面噴灑層維生素B2水溶液，濃度為15mg／L，特別注意難以清洗部位（如管口，箱體頂部和板層下方）要噴酒*。開啟注射用水，啟動CIP循環(huán)，完成CIP后，用熒光燈照射檢查腔體內表面，尋找是否殘留有維生素B，熒光物部位，進行3次重復的測試。

 

2、合格標準：CIP清洗后的腔體內部表面無可見熒光物，清洗覆蓋率99.9%（參考藥用真空冷凍干燥機行業(yè)標準JB／T20032－2012）。

 

三、呼吸器性能測試：

 

1、呼吸器完整性檢測。使用IntegtestTMV4.0型便攜式完整性測試儀，在2500mbar的測試壓力下，使用水浸入法檢測呼吸器的完整性。

 

2、呼吸器在線滅菌效果。在呼吸器內放置1支滅菌生物指示劑，運行凍干機在線滅菌SIP程序，與在線滅菌SIP測試同時進行。滅菌結束后取出指示劑進行培養(yǎng)，進行3次重復測試。

 

3、合格標準。大流量＜4.5ml／min，滅菌后的生物指示劑應無菌生長（參考濾芯生產廠家－美國亞美濾膜有限公司出廠標準）。

 

四、在線滅菌SIP測試：

 

1、前校準方法。驗證前將驗證用溫度探頭和標準溫度探頭同時放入溫度干井，進行前校準；設置溫度為100℃、132℃及121℃，進行3點校準，校準讀取偏差應＜0.5℃。

 

2、將校準后的溫度探頭通過驗證口接入凍干機內，放置24支度探頭，數(shù)字1～5為凍干機各板層，6為凍干機底面。運行凍干機的SIP程序，滅菌溫度121℃，滅菌時間20min。進行3次重復測試。驗證測試完成后將使用溫度探頭進行后校驗，校驗點設置為121℃，后校驗讀取偏差應＜0.5℃。

 

3、凍干機滅菌生物指示劑挑戰(zhàn)測試。在每一個溫度探頭附近各放置1支生物指示劑（1～24＃），探頭編號與指示劑編號＊，凍干機的SIP程序結束后取出指示劑進行培養(yǎng)。

 

4、合格標準。依據(jù)國家標準GB－8599－2008“大型蒸汽滅菌器技術要求自動控制型”，滅菌階段同時刻溫度熱點與冷點的溫度偏差≤2℃，溫度小值≥121.0℃；依據(jù)衛(wèi)生部令第79號“藥品生產質量管理規(guī)范（2010年修訂）”，同時結合產品工藝要求，各溫度點F0≥15min，滅菌生物指示劑在線滅菌后應無菌生長。

 

五、凍干機板層溫度均勻性測試：

 

1、前校準。驗證前將驗證用溫度探頭和標準溫度探頭同時放入溫度干井，進行前校準，設置溫度為－50℃、－40℃、0℃、40℃及50℃的5個點，進行5點校準，校準讀取偏差應＜0.5℃。

 

2、將校準后的溫度探頭通過驗證口接入凍干機內，放置1－23＃溫度探頭，數(shù)字1－5表示為凍干機產品板層，T1－3＃為溫度探頭放置在第3板層的硅油進出口及中心位置，其他溫度探頭均放置在每個板層的4個角及中心位置。啟動凍干機，將導熱油溫度分別設置為40℃、0℃以及40℃的3個點，導熱油進出口溫度在每個設置溫度點達到平衡后，運行30min，分別考察保持在－40℃、0℃及40℃時，板層溫度的均勻性。進行3次重復測試。驗證測試完成后將使用溫度探頭進行后校驗，校驗點設置為－40℃、0℃及40℃的3個點，后校驗讀取偏差應＜0.5℃。

 

3、合格標準。依據(jù)國家制藥機械行業(yè)標準JBT20032--2012“藥用真空冷凍干燥機”，同時結合產品工藝要求，保持在40℃、0℃及40℃時，各板層的所有測試點在同一時刻溫度大值與小值溫差應≤2℃，板層均勻性合格。