* 該論文已發(fā)表于：《世界農(nóng)藥》2020年7月42卷第7期：41-51《農(nóng)藥劑型開發(fā)生產(chǎn)中穩(wěn)健的激光粒度儀顆粒粒徑評價(jià)》

引言

經(jīng)過多年的發(fā)展，我國醫(yī)藥農(nóng)化產(chǎn)業(yè)已形成了從原藥生產(chǎn)、制劑加工、原材料、中間體配套、代謝/毒性測定、殘留分析和安全評價(jià)等的完備產(chǎn)業(yè)鏈，規(guī)模位居世界*。近些年在增效和環(huán)保的大方針下，業(yè)界對多種相關(guān)粉體和制劑研發(fā)、技術(shù)創(chuàng)新和質(zhì)量提升的要求形成共識(shí)，產(chǎn)業(yè)進(jìn)一步加快整合的同時(shí)伴隨著產(chǎn)品質(zhì)量和性能的快速進(jìn)步，使得我國粉體和制劑工業(yè)具有了參與競爭的實(shí)力，逐漸由大向強(qiáng)發(fā)展。

各種制劑和粉體是由多種不同尺寸及粒徑分布（以下簡稱粒度）的顆粒原料組成的固-液、固-氣或液-液相混合體系。在顆粒的研制、加工及應(yīng)用過程中，顆粒的粒度設(shè)計(jì)是控制制劑溶解性、界面反應(yīng)速率、吸附性、貯藏穩(wěn)定性、流變行為、涂布填充性能、緩釋性和生物活性等的重要手段。粒度測試分析方法開發(fā)、穩(wěn)健的粒度質(zhì)量控制體系的建立及科學(xué)的產(chǎn)業(yè)鏈中真實(shí)的粒度信息的交換等，對于在工業(yè)企業(yè)及產(chǎn)業(yè)鏈中減少質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)、提高產(chǎn)品附加值、綠色發(fā)展是至關(guān)重要的一環(huán)。本文以此為出發(fā)點(diǎn)，結(jié)合歐美克儀器有限公司（以下簡稱歐美克）20多年在多種工業(yè)粒度控制的經(jīng)驗(yàn)積累，對粒度測試中的諸多影響因素進(jìn)行具體評價(jià)分析，并給出改善意見，以供制劑企業(yè)參考。

1. 多劑型/粉體顆粒表征相關(guān)理化現(xiàn)象和表征方法

對顆粒群體的物理化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行的科學(xué)評價(jià)被稱為顆粒表征。粉體/懸浮液/乳液的顆粒粒度表征是多種劑型和粉體的主要質(zhì)量指標(biāo)，在各個(gè)工業(yè)環(huán)節(jié)的粒度監(jiān)控是現(xiàn)代化制劑生產(chǎn)的重要手段，有利于產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化和質(zhì)量控制。

粉末/懸浮液/乳液中的顆粒在微觀上的差異主要影響物料的以下宏觀特性：物理性質(zhì)（溶解性、吸附性、堆積和填充性能、色澤質(zhì)感等）、 化學(xué)活性 （催化活性、包覆效果、親疏水性、藥效/緩釋性能/凝固時(shí)間等）、 流變行為（流動(dòng)性、傾倒特性、滑動(dòng)分層特性、成膜性等）、穩(wěn)定性（膠體穩(wěn)定性、漿料乳液電化學(xué)特性等）……。所有微觀差異中影響物料特性的顯著的因素是顆粒的粒度，除此以外，也與顆粒的表面特性（形貌/表面積/電化學(xué)特性等）、顆粒和介質(zhì)的相互作用、顆粒的孔隙/缺陷/結(jié)晶度/晶型/成份/純度/均勻性等息息相關(guān)。理想的顆粒質(zhì)控宜根據(jù)應(yīng)用需求在不同的物料特性上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)測量分析，本文以粒度分析為例，介紹激光粒度儀用于穩(wěn)健的顆粒質(zhì)量控制的一些相關(guān)信息。

2. 顆粒粒徑分布結(jié)果的評價(jià)

現(xiàn)代激光粒度儀依據(jù)米氏散射理論通過對被分散顆粒的散射光線的多角度光能分布的測量，反演計(jì)算顆粒的粒度。同許多測量儀器一樣，其測量結(jié)果通常以量化數(shù)值和分布圖來反映顆粒粒度信息。通常以D50中值粒徑來代表顆粒整體的尺寸信息，以D10、D90邊界粒徑來代表顆粒整體中小顆粒和大顆粒的尺寸信息。粒度的微分分布圖適宜用來直觀地查看顆粒粒徑分布的大致范圍和各粒徑段的豐度，而累積分布圖表示顆粒從小到某一代表粒徑值范圍內(nèi)的顆粒占總的顆粒的百分比含量。

圖1.顆粒粒度微分分布中的特征粒徑

理想上，在粉體的研發(fā)和生產(chǎn)中，粒度儀質(zhì)控的主要功能是識(shí)別批次樣本之間的顆粒群體和組份尺寸的變化，粒度儀測量結(jié)果應(yīng)該跟隨樣本粒度變化而同步變化。但是，和所有的測量方法一樣，激光粒度儀的粒度測量結(jié)果同樣存在不可避免的測量偏差（以下稱為真實(shí)性）。有時(shí)候測量偏差甚至遠(yuǎn)大于樣品波動(dòng)，此時(shí)儀器測試的結(jié)果對于質(zhì)控存在巨大的風(fēng)險(xiǎn)。舉個(gè)例子來說，如果某劑型顆粒越細(xì)越好時(shí)，為了滿足產(chǎn)品質(zhì)量要求同時(shí)對抗多種不確定的測試風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)可能會(huì)在檢測達(dá)到要求的粒徑測量結(jié)果后，將顆粒磨更細(xì)一些。但如此一來，生產(chǎn)的消耗和時(shí)間成本必然也同步提高了，犧牲了產(chǎn)品的競爭力。隨著粉體工業(yè)對于粒徑的質(zhì)控精度要求越來越嚴(yán)格，對于實(shí)際測量結(jié)果中出現(xiàn)的偏差結(jié)果的來源進(jìn)行把控對于精益生產(chǎn)至關(guān)重要，有助于粒度儀用戶不斷提高質(zhì)控水平以提高產(chǎn)品質(zhì)量一致性，減少質(zhì)控風(fēng)險(xiǎn)。

圖2.顆粒粒度累積分布中的特征粒徑質(zhì)控范圍

3. 影響顆粒粒度測試結(jié)果真實(shí)性的主要因素

3.1 樣品

理想的粒度測試結(jié)果應(yīng)該反映樣品或樣品應(yīng)用效果的變化。

3.1.1 樣品顆粒與測試介質(zhì)相互作用

在常見的醫(yī)藥農(nóng)化制劑濕法粒度測試中，樣品中顆粒在測試介質(zhì)中的微溶或膨脹是一個(gè)常見現(xiàn)象。我們選取了25%嘧菌酯水懸浮劑進(jìn)行測試，在向介質(zhì)水中加樣后每12秒一次連續(xù)監(jiān)測其遮光率和特征粒徑D50的變化如下圖所示。

圖3.左：加樣后遮光率的變化，右：加樣后D50的變化

由上圖所示，加入嘧菌酯樣品至進(jìn)樣器中攪拌分散后，發(fā)現(xiàn)遮光率呈不斷下降趨勢，5分鐘時(shí)間內(nèi)從接近10%下降到5%左右，顯示了懸浮劑顆粒的量在水中不斷溶解減少。隨著水中嘧菌酯溶解度增大趨于飽和，溶解速率逐漸減慢。由于小顆粒比表面積更大，比大顆粒溶解速率更快，D50結(jié)果也呈現(xiàn)出先較快速增大后逐漸變得緩和的過程。由于溶解飽和后的奧氏熟化（小顆粒溶解，大顆粒結(jié)晶長大）現(xiàn)象，微溶顆粒分散體系并不會(huì)因?yàn)榻橘|(zhì)中顆粒溶解度飽和而穩(wěn)定，特征粒徑值常呈現(xiàn)一定的波動(dòng)。在本次加樣測試中D10、D50、D90測量大值與小值差異分別達(dá)到11.8%、10.9%、6.8%. 以上結(jié)果偏差僅僅是一次取樣中觀察到的，如果不嚴(yán)格控制測試條件進(jìn)行多次取樣、多臺(tái)儀器、多人操作所得的結(jié)果重現(xiàn)性偏差將會(huì)更大，勢必對該樣品的質(zhì)控將造成困擾。在多種微溶樣品的測量實(shí)踐中，由于顆粒分散和溶解同時(shí)發(fā)生，不同物料表現(xiàn)出的粒徑變化趨勢可能不同，更增加了測試的復(fù)雜性。

3.1.2 顆粒形貌的影響

微觀的顆粒并非都是球形，不同形狀、表面粗糙度和孔隙的顆粒，即使擁有*一樣的粒度，其應(yīng)用效果也可能是有較大差異的。在粒度測試基礎(chǔ)上配合顆粒形貌的分析能更好的指導(dǎo)配方的開發(fā)和產(chǎn)品質(zhì)量的控制。

3.1.3 顆粒團(tuán)聚或易碎

粒度儀測量的顆粒粒徑是樣品顆粒的分散粒徑，即測試結(jié)果代表了通過檢測窗口的彼此獨(dú)立的顆粒的粒度，儀器并不會(huì)識(shí)別所測顆粒是未被分散開的團(tuán)聚顆粒或者被破壞碎裂的顆粒。因此科學(xué)的分散樣品對測試結(jié)果的代表性至關(guān)重要，具體內(nèi)容將在下面方法的章節(jié)中介紹。

3.2 儀器

市面上可選的粒度分析儀器繁多，其中靜態(tài)光散射激光粒度儀，由于其具有測量粒徑范圍寬（從納米到毫米量級）、適用范圍廣 （粉體/懸液/乳制劑顆粒等）、重現(xiàn)性好、測量結(jié)果準(zhǔn)確可靠、測量時(shí)間快、自動(dòng)化程度高等優(yōu)點(diǎn)成為醫(yī)藥農(nóng)化制劑和粉體工業(yè)研發(fā)和生產(chǎn)的關(guān)鍵型儀器。企業(yè)宜根據(jù)顆粒樣品特性及具體的質(zhì)控要求選擇合適性能的激光粒度儀，重點(diǎn)關(guān)注與質(zhì)控直接相關(guān)的儀器測試的穩(wěn)定性和靈敏度。穩(wěn)定性代表了儀器對相同樣品測試結(jié)果的一致性，常用重現(xiàn)性指標(biāo)來進(jìn)行評價(jià)。靈敏度代表了儀器對樣品細(xì)微差別或少量組份的測量分析能力，常用分辨能力來進(jìn)行評價(jià)。儀器的光學(xué)設(shè)計(jì)、零配件的精密度、反演算法、維護(hù)需求往往與其測試性能直接相關(guān)。此外，亦需根據(jù)樣品特點(diǎn)選擇適宜的進(jìn)樣分散附件，例如油懸浮劑宜選用耐腐蝕油性介質(zhì)進(jìn)樣系統(tǒng)，可溶性粉劑宜選用干法分散進(jìn)樣系統(tǒng)等。

3.3 方法

粒度測試樣品前處理，取樣、加樣、分散等與分析結(jié)果直接相關(guān)的操作方法的建立統(tǒng)稱為粒度測量的方法開發(fā)。由于粒度測量通常在低濃度條件下進(jìn)行，取樣和分散是大多數(shù)樣品測試*的步驟。不同特性的樣品，影響測量結(jié)果的主要因素不盡相同。一般來說，固體粉末和漿料含有大顆粒時(shí)，取樣代表性影響較大；而顆粒粒徑較細(xì)時(shí)，分散的一致性又成為了主導(dǎo)因素；部分寬分布的樣品，例如在原藥的干法測試中，是否*測量一次取樣的所有顆粒直接決定了測試結(jié)果的代表性。常見的樣品分散手段有攪拌，超聲，分散解聚劑，分散壓力，下料速度等，通過不斷優(yōu)化方法，可以提高粒度測試結(jié)果的真實(shí)性。

3.4 參數(shù)

依據(jù)米氏散射理論粒度反演計(jì)算，50um以下細(xì)顆粒的粒度結(jié)果的準(zhǔn)確性依賴于顆粒光學(xué)參數(shù)設(shè)定，包括樣品和介質(zhì)的折射率實(shí)部和虛部（又稱為吸收率）。此外，測試時(shí)合理的分析模型，測量時(shí)間，遮光率等參數(shù)也直接影響測試結(jié)果真實(shí)性。

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