研究背景
硝基鄰二甲苯是廣泛應用于醫(yī)藥、農藥、染料等諸多領域的重要成分和中間體。例如，
??1,2-二甲基-3-硝基苯（圖1.1）是非甾體抗炎藥甲芬那酸（圖1.3）的原料。
??1,2-二甲基-4-硝基苯(圖1.2)廣泛用于生產核黃素(圖1.4)，除草劑二甲戊樂靈(圖1.5)和心血管藥物托伐普坦(圖1.6)等藥物。
圖1：硝基-鄰二甲苯及其下游產品的結構
硝基鄰二甲苯主要由鄰二甲苯硝化合成。硝化反應作為十八類危化反應之一，急需新的研究和生產方式的更替。連續(xù)流微反應器的高效傳質和換熱的性能，以及在線反應體積小的特點，越來越得到行業(yè)的認可，已經成為實現(xiàn)工業(yè)化硝化反應的有力工具。
由于鄰二甲苯含有兩個供電子基團，極易發(fā)生脫硝副反應，使其單硝化產物收率難以提高到90%以上。單硝基鄰二甲苯是大宗化工原料，全球年需求量超過10萬噸。將產量提高幾個百分點可以顯著降低生產成本，因而，二甲苯硝化的連續(xù)流工藝有著重要的意義。
近期康寧同西華大學共同成立“西華大學-康寧反應器技術應用認證實驗室（AQL）"。西華大學引入多臺康寧微通道設備，逐漸建成了西南片區(qū)全的連續(xù)流微反應平臺。
在本文中，康寧AQL王周玉教授和宋巧老師團隊通過使用康寧G1-Glass反應器，展示了一種具有高產率和高生產量的鄰二甲苯硝化工藝，同時還詳細研究了該過程的主要雜質。此外，該方法還應用于對二甲苯、甲苯和氯苯的硝化反應。
作者通過初步實驗研究了溫度、H2SO4與HNO3比值、H2SO4濃度和流速等對反應影響較大的參數。
圖2：用于條件優(yōu)化的連續(xù)流反應器裝置
如圖2所示，將H2SO4稀釋至一定濃度并與HNO3混合，制得混酸。然后將混酸和鄰二甲苯泵入連續(xù)反應器(康寧AFR G1-Glass反應器，帶有五個標準反應模塊)。將反應溶液收集在容器中。分離有機相，先后用水和鹽水洗滌，然后用氣相色譜法分析樣品。
在不同出口采集樣品，表1顯示，延長停留時間在一定程度上提高了轉化率。然而，反應幾乎是平衡的，因為出口III的轉化率與出口IV的轉化率非常接近（表1）。
表1：停留時間對反應的影響
為了打破平衡并實現(xiàn)高產品產率，作者增加了一組反應器9(共有10個反應模塊)。在第六個模塊處將另一股具有不同濃度 H2SO4 和 HNO3的混酸泵入系統(tǒng)（圖5）。
圖5：工藝連續(xù)流反應器設置
向連續(xù)流系統(tǒng)添加混酸明顯促進了反應（表2），當泵B的初始混酸和泵C的補充混酸為70%H2SO4和HNO3/O-xylene = 1.2時，產品收率達到94.1%，目標產物的產能為800 g/h（table2，entry3）。
表2：加入混合酸對反應的影響
作者還進行了混酸初始雙倍流速的比較實驗。結果如表2所示，混酸雙流速直接泵入會 產生更多的硝化產物，導致收率和產物選擇性顯著降低 （table 2，entry 4）。
作者還詳細研究了該過程的雜質。先分離主要雜質，通過1H NMR和X射線晶體結構測定鑒定其結構。結果表明，它們都是鄰二甲苯的二硝基產物（圖6,7-10）。
圖6：鄰二甲苯硝化反應中主要雜質的結構
與這種連續(xù)過程不同，間歇反應過程中另一種酚類雜質11達到2%（圖6, 11），嚴重影響了產品質量。酚類雜質11可能是由雜質7被HNO3氧化產生的。為了去除它，后處理需要大量的NaOH水溶液，這會產生大量的廢液。 而在連續(xù)流工藝過程中，雜質11減少到約0.1%，這使得省略堿性溶液洗滌步驟并減少了廢水排放。雜質11的急劇減少與反應液在G1反應器中反應時間短有關。
作者對該連續(xù)流過程的應用范圍進行了拓展研究（表3)。
表3：拓展底物的合成
研究結果表明： 對二甲苯轉化為2-硝基對二甲苯，收率為93.8%（表3，條目2）。 甲苯轉化為硝基甲苯，收率為96.0%，主要產品為鄰硝基和對硝基產品。與鄰二甲苯類似（表3，條目1），甲苯在這些條件下table現(xiàn)出較差的區(qū)域選擇性（表3，條目3）。 然而，氯苯硝化的情況發(fā)生了很大變化。氯苯不僅獲得了97.2%的單硝化收率，而且還獲得了>99%的對選擇性（表3，條目4）。 苯上的輕微吸電子基團環(huán)而不是電子供體基團可能是非常高選擇性的原因。
作者詳細研究了鄰二甲苯及其主要雜質的連續(xù)流動硝化工藝。
在這種連續(xù)流動氮化工藝的最佳條件下，產品收率達到94.1%，產量為800 g/h。
與間歇法相比，酚類雜質從2%降低到0.1%，省略了堿溶液洗滌步驟，從而減少了廢水排放。
該連續(xù)流反應體系適用于多種不同底物，對二甲苯、甲苯和氯苯的硝化反應，該工藝具有重要的工業(yè)應用潛力。
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