工藝強(qiáng)化是連續(xù)制造的一個(gè)重要方面，其目標(biāo)是減少設(shè)備尺寸、成本、能耗、溶劑和廢物產(chǎn)生。微反應(yīng)器技術(shù)是工藝強(qiáng)化的一個(gè)重要手段，旨在通過工藝強(qiáng)化實(shí)施連續(xù)加工，并最終提供可持續(xù)的原料藥規(guī)?；a(chǎn)。
氯化物是原料藥合成中的良好中間體，但由醇合成氯化物需要高毒性和廢物密集型氯化劑，如亞硫酰氯、磷酰氯、新戊酰基氯化物、Vilsmeier試劑、甲苯磺酰氯、2,4,6-三氯-[1,3,5]三嗪、DMF、草酰氯和光氣等。通常氯化劑以化學(xué)計(jì)量或過量使用，會(huì)導(dǎo)致大量有毒、有害廢物的產(chǎn)生。
圖1. 由氯化物產(chǎn)生的衍生物
理想的工藝是通過氯化氫（HCl）將醇轉(zhuǎn)化為氯化物，這將最大限度地減少廢物的產(chǎn)生。但這一過程需要解決氯化氫的腐蝕問題。
圖2. 氯化氫（HCl）將醇轉(zhuǎn)化為氯化物
為了解決氯化氫（HCl）在工藝過程中腐蝕問題，荷蘭Technische Universiteit Eindhoven的研究者將操作平臺(tái)分為干區(qū)和濕區(qū)來處理腐蝕性氯化氫。
微反應(yīng)器為氣液反應(yīng)提供了一個(gè)很好的平臺(tái)，它具有高的比表面積，從而獲得高的傳熱和傳質(zhì)速率。此外，由于微反應(yīng)器的持液體積小，在進(jìn)行連續(xù)反應(yīng)時(shí)只需要對(duì)持液體積加壓，其本質(zhì)安全的特性允許對(duì)廣泛的工藝條件進(jìn)行工藝強(qiáng)化研究。
一、氯化氫輸送裝置
純態(tài)氯化氫對(duì)不銹鋼和哈氏合金無害，然而當(dāng)水分量上升到10ppm以上時(shí)，就會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的腐蝕。因此，需要絕對(duì)干燥的條件來防止設(shè)備的腐蝕。
作者將實(shí)驗(yàn)裝置分為干區(qū)和濕區(qū)，干區(qū)作為氯化氫氣體輸送裝置，濕區(qū)作為反應(yīng)裝置，避免了腐蝕。
圖3. 氯化氫輸送裝置
為了防止?jié)駳膺M(jìn)入裝置，所有接頭均為世偉洛克VCR型，管道使用了?" 尺寸的不銹鋼管道。一個(gè)氮?dú)馄繅毫υO(shè)置為40Bar，用于系統(tǒng)的啟動(dòng)和關(guān)閉。另外兩個(gè)氮?dú)怃撈繅毫υO(shè)置為15Bar，用于實(shí)驗(yàn)時(shí)對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行持續(xù)吹掃，以防止水分?jǐn)U散到質(zhì)量流量控制器中。并且在輸送裝置的最后一個(gè)閥門之后添加了一個(gè)內(nèi)徑為250μm的2m長的不銹鋼尾管 。
為了加強(qiáng)水分子從管道表面的解吸，作者安裝了一條真空管線。在開始操作和拆卸裝置之前，采用了循環(huán)真空吹掃程序。
二、氯脫羥基裝置
常壓下，液體醇用圖4中的氯脫羥基裝置HPLC泵進(jìn)行泵送。氣液段塞流在Y-混合器中啟動(dòng)，并繼續(xù)進(jìn)入ETFE反應(yīng)器。
圖4. 氯脫羥基裝置
微反應(yīng)器由內(nèi)徑為762μm的ETFE管道制成。當(dāng)使用內(nèi)徑為1mm的管道代替時(shí)，由于壁厚較薄，在操作時(shí)觀察到氣體逸出到了加熱介質(zhì)中。在進(jìn)入背壓調(diào)節(jié)器（BPR，最高可達(dá)16 bar）之前，讓熱產(chǎn)物流過30cm長的管道來進(jìn)行冷卻。
三、實(shí)驗(yàn)結(jié)果和討論
理論上，氣體在液體中的溶解度隨壓力增加而增加，隨溫度降低而降低。此外，在整個(gè)反應(yīng)器中，氣體會(huì)隨著反應(yīng)的進(jìn)行而被消耗。隨著溫度的升高，由于氣體的大量膨脹和快速的消耗，氣體膨脹的程度和停留時(shí)間很難量化。因此，反應(yīng)成功的衡量標(biāo)準(zhǔn)是基于合成氯化物的產(chǎn)量，而停留時(shí)間是根據(jù)流動(dòng)狀態(tài)進(jìn)行估計(jì)的。
圖5. 氯化氫氣體在1-丁醇和苯甲醇中的溶解度
圖6. 氣體和液體混合點(diǎn)到Y(jié)混合器的距離
使用氣體的目標(biāo)之一是最大限度地減少過量使用HCl。
作者之前用3當(dāng)量鹽酸進(jìn)行的研究中，在120°C下停留15分鐘，獲得了99%以上的芐基氯產(chǎn)率；
將HCl氣體的當(dāng)量降低到1，相同的停留時(shí)間下，在60℃時(shí)為80wt%，在100℃時(shí)為89wt%；
由于氣體的顯著膨脹，導(dǎo)致停留時(shí)間顯著縮短，因此沒有對(duì)更高的溫度進(jìn)行研究；
二芐基醚是副產(chǎn)物，其在60℃時(shí)的含量為3wt%，100℃時(shí)的含量為5wt%。
3.1 氯化氫過量對(duì)產(chǎn)物的影響
為了觀察芐基醚的形成是否可以最小化，同時(shí)最大限度地提高芐基氯的產(chǎn)量，作者研究了氯化氫過量對(duì)產(chǎn)物的影響。
當(dāng)量逐漸從1.0增加到2.0，100°C時(shí)副產(chǎn)物的形成沒有變化。然后在1.1和1. 5當(dāng)量下篩選不同的反應(yīng)溫度。
表1. 不同溫度和氯化氫當(dāng)量對(duì)芐基氯和二芐基醚的影響
表1中的結(jié)果表明，選擇性不會(huì)隨著氯化氫當(dāng)量的增加而提高。當(dāng)量增加時(shí)，反應(yīng)器中的氣體滯留量增加，這導(dǎo)致了停留時(shí)間略有減少。
3.2 壓力對(duì)反應(yīng)物、產(chǎn)物
和副產(chǎn)物重量分布的影響
隨著壓力從5Bar增加到16Bar，產(chǎn)量從79wt%增加到93wt%，而副產(chǎn)物的形成保持不變（3-4wt%）。因此表明，較高濃度的氯化氫增加了轉(zhuǎn)化率，但對(duì)選擇性沒有影響。
圖7. 壓力對(duì)benzyl chloride（紅色）和苯甲醇（藍(lán)色）和二芐基醚（綠色）重量分布的影響
工藝參數(shù)優(yōu)化的最佳條件為：100°C、1.2當(dāng)量氯化氫、20分鐘停留時(shí)間和背壓10 Bar，此條件下原料高效轉(zhuǎn)化并獲得96wt%的芐基氯。
3.3底物拓展范圍
將芐醇的優(yōu)化條件應(yīng)用于一系列脂肪醇和芐醇。實(shí)驗(yàn)顯示在芐基氯的最佳條件下，即100°C、10 bar背壓和1.2當(dāng)量的氯化氫。
圖8. 底物拓展實(shí)驗(yàn)
當(dāng)使用脂族醇時(shí)，觀察到氣體溶解度有顯著降低，這導(dǎo)致在Y混合器和BPR出口處都出現(xiàn)大的氣塞。氣塞的增加使得停留時(shí)間大幅降低至5分鐘以內(nèi)。增加反應(yīng)器的持液體積至10ml，控制停留時(shí)間在15-20分鐘的范圍內(nèi)。
本文介紹了一種僅使用氯化氫氣體的無溶劑連續(xù)工藝的開發(fā)，通過使用氯化氫氣體代替有毒氯化劑，用于醇連續(xù)合成氯化物；
將操作平臺(tái)分為干區(qū)和濕區(qū)，用于處理腐蝕性氯化氫。干區(qū)用于輸送氣體和防止腐蝕，而濕區(qū)用于進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化；
使用氯化氫氣體代替鹽酸使得氯化氫當(dāng)量從3減少到1.2。在20分鐘的停留時(shí)間內(nèi)，芐醇轉(zhuǎn)化，并生成96wt%的芐基氯；
該連續(xù)工藝不使用溶劑，并且僅生成副產(chǎn)物水。此工藝是一種典型的綠色工藝，且具有一定的底物拓展性。
參考文獻(xiàn)：DOI: 10.1021/acs.oprd.6b00014
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