制藥行業(yè)GMP潔凈室有兩大類的空氣顆粒監(jiān)測工作：分級和日常環(huán)境監(jiān)測。但很多人并不清楚這2者之間的異同。

例如，對于GMP潔凈室日常環(huán)境監(jiān)測來說，一般由潔凈室負責人制定合適的環(huán)境監(jiān)測計劃。而缺乏直接的指導會讓用戶很難知道該怎么做，所以，會造成或是制定負擔過重的監(jiān)測流程，或是簡單的引用潔凈室分級的方式制定監(jiān)測計劃這兩種情況。而這兩種做法都是不正確的：過重的監(jiān)測流程不僅會對關鍵區(qū)進行更多的干擾，同時也會帶來相關的污染風險；而日常環(huán)境監(jiān)測基于對藥品污染威脅的風險評估，但潔凈室分級并未考慮到這一點，所以一旦風險評估顯示藥品在潔凈室中的哪些位置暴露在風險中，日常監(jiān)測的取樣點可能與分級時的取樣點會出現(xiàn)極大不同。

接下來，我們就聊聊GMP潔凈室分級和日常環(huán)境監(jiān)測有哪些異同，應該注意什么，專注于潔凈室顆粒監(jiān)測的貝克曼庫爾特公司又能提供哪些幫助。

何為潔凈室分級？

潔凈室分級，重心在潔凈室本身。如果用戶沒有在ISO 14644-1:2015定義的取樣點上添加額外的取樣點，那么分級一般不會考慮潔凈室內(nèi)生產(chǎn)過程中藥品可能面臨更高污染風險的特定區(qū)域。潔凈室分級是一個定級的過程，雖然它可以用來反映潔凈室的性能，但重新分級的時間間隔一般是每年/每半年一次，因此數(shù)據(jù)的統(tǒng)計有效性并不充足。這也是為什么分級表現(xiàn)的是作為整體的潔凈室情況，所有的取樣點都需符合其預期的空氣顆粒濃度等級。簡而言之，分級是為了確定潔凈室本身的空氣質(zhì)量優(yōu)于由GMP確定的等級限值。

圖1. ISO 14644-1:2015潔凈室分級，專注于潔凈室整體性能

在EU GMP附錄1 無菌藥品、FDA cGMP及我國GMP中都規(guī)定了潔凈室分級應按照ISO 14644-1:2015中定義的方法進行，但不同的是，EU GMP和我國GMP附錄1中有其自身的顆粒限值要求，包括了A區(qū)進行分級和日常監(jiān)測的5μm顆粒限值，但在ISO 14644-1:2015中，等同于A區(qū)的Class 5并未規(guī)定5μm顆粒的任何限值。

ISO 14644-1:2015關于潔凈室分級內(nèi)容摘要：

·     使用查找表定義潔凈室分級所需的取樣點數(shù)量

·     規(guī)定取樣點應均勻分布在潔凈室中

·     要求采樣探針的位置應與潔凈室該區(qū)域的工作活動處于同一高度

·     在提供單向流的情況下，應使用等動力探頭，且探頭應朝向氣流源

·     規(guī)定了每個取樣點采集的最小取樣量

·     如果在一個取樣點發(fā)生多次取樣，則該取樣點的結果應取平均值

·     如果所有取樣點的塵埃粒子濃度低于潔凈室等級要求的最大允許空氣顆粒濃度，則認為該潔凈室已通過分級

何為潔凈室日常環(huán)境監(jiān)測？

不同于潔凈室分級，日常環(huán)境監(jiān)測根據(jù)監(jiān)測點的風險評估情況，定期對潔凈室進行監(jiān)測，如對關鍵區(qū)域需每天進行監(jiān)測，對次要關鍵的區(qū)域每周進行監(jiān)測，高頻次監(jiān)測帶來的充足數(shù)據(jù)可用于潔凈室污染水平的趨勢分析。在日常環(huán)境監(jiān)測中，取樣點的重心是監(jiān)測生產(chǎn)過程中藥品可能面臨更高污染風險的區(qū)域，以證明這些區(qū)域在藥品生產(chǎn)前及生產(chǎn)中處于正常運行。

另一方面，不同于潔凈室分級中對最少取樣點數(shù)量的明確規(guī)定，日常環(huán)境監(jiān)測的取樣點并不固定。相反，這些取樣點特定于單獨的生產(chǎn)過程，并由過程負責人使用風險評估進行確定，即應在可能使藥品面臨污染風險的位置進行日常環(huán)境監(jiān)測取樣。

可能使藥品面臨污染風險的位置包括但不限于：

·     無菌制造和灌裝區(qū)

·     滅菌設備包裝

·     藥物配置區(qū)

·     加工設備

·     可能存在操作員干預的位置

圖 2. 藥品受污染風險區(qū)日常環(huán)境監(jiān)測

GMP關于潔凈室空氣顆粒計數(shù)的相關摘要：

·     根據(jù)風險評估和潔凈室分級的情況，潔凈室和空氣凈化設備需在運行時進行日常監(jiān)測。

·     使用自動化系統(tǒng)進行監(jiān)測的取樣量通常是所用系統(tǒng)取樣率的函數(shù)，取樣量不必與潔凈室分級時所用取樣量相同。

·   A區(qū)應以適當?shù)念l率和適當?shù)娜恿窟M行監(jiān)測，以便在超過警報時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件和任何系統(tǒng)的損壞。

·     在級別A和B區(qū)，≥5.0μm顆粒濃度計數(shù)的監(jiān)測具有特殊意義，因為它是及時發(fā)現(xiàn)問題的重要診斷工具。由于電子噪聲、雜散光、重合等原因，5.0μm顆粒計數(shù)可能是錯誤計數(shù)，但是，連續(xù)或定期的低水平計數(shù)是可能發(fā)生污染事件的指示器，應進行調(diào)查。

貝克曼庫爾特可以提供哪些幫助？

設計和驗證潔凈室分級和日常環(huán)境監(jiān)測的SOP既耗時又復雜， MET ONE 3400+便攜式空氣顆粒計數(shù)器可幫助您確保分級和日常監(jiān)測都遵循標準設定的SOP，并通過自動化、可視化的監(jiān)測流程及時降低誤差：

定制化SOP測試程序

交互式SOP測試程序，可統(tǒng)一設定粒徑、行動限、警報限等

儀器組間共享SOP測試程序和測試結果

圖層點位，實景展示

取樣地圖可加載進SOP中，指導用戶進行日常監(jiān)測

采樣后位置圖標呈綠色，使進度一目了然

掃碼功能

連接條形碼閱讀器后可自動捕獲取樣點或生產(chǎn)批次ID等

電子簽名

測試完成后，主管可通過web瀏覽器遠程復核和審批

一旦通過審批，電子簽名將附在最終報告上，并可以安全的電子格式導出

21 CFR Part 11

•     微軟活動目錄控制的多級登錄和電子簽名的用戶名和密碼

•     數(shù)據(jù)庫安全且加密，普通用戶無權刪除記錄

•     安全的電子記錄可直接從儀器導出

•     管理員在儀器內(nèi)控制SOP的版本，并使用電子簽名設定新版本

•     GMP等級審計追蹤功能，內(nèi)置篩選功能，可快速找到審核過程所需的數(shù)據(jù)并出具報告

圖 3. 空氣顆粒計數(shù)器MET ONE 3400+

使用MET ONE 3400+，用戶可在計數(shù)器內(nèi)部創(chuàng)建交互式的SOP采樣圖，指導技術人員在何處取樣，如何在每個取樣點布置取樣探頭，并指示每個位置是否取樣完成，主管可通過web瀏覽器遠程復核和審批當天的監(jiān)測。

圖 4. SOP內(nèi)置取樣地圖，實景展示

總結

符合GMP要求的潔凈室分級和日常環(huán)境監(jiān)測是兩個截然不同的過程：分級是為了確定潔凈室本身的空氣質(zhì)量優(yōu)于由GMP確定的等級限值，而日常環(huán)境監(jiān)測是為了確定在產(chǎn)品可能面臨風險的位置（由風險評估所確定），空氣質(zhì)量優(yōu)于等級限值。這兩個過程都很復雜。MET ONE 3400+通過提高自動化、可視化的測試水平有助于降低使用不正確的SOP，并降低人為誤差。該設備也支持電子簽名和審計追蹤，符合21 CFR Part 11 ALCOA要求，可幫助用戶實現(xiàn)符合GMP要求的潔凈室分級和日常環(huán)境監(jiān)測。