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Nature子刊：免排斥！科學(xué)家創(chuàng)造了“隱形”供體細(xì)胞和組織移植物
摘要：西奈健康中心(Sinai Health)和多倫多大學(xué)(University of Toronto)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種技術(shù)，有朝一日可能會(huì)消除移植患者對(duì)免疫抑制藥物的需求。
在一項(xiàng)可能改變不治之癥細(xì)胞療法的臨床前突破中，西奈健康中心(Sinai Health)和多倫多大學(xué)(University of Toronto)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種技術(shù)，有朝一日可能會(huì)消除移植患者對(duì)免疫抑制藥物的需求。通過對(duì)供體細(xì)胞進(jìn)行基因改造，研究人員成功地在小鼠體內(nèi)創(chuàng)造了長(zhǎng)期存在的移植物，而不需要免疫抑制。這一發(fā)現(xiàn)帶來了希望，類似的策略可以應(yīng)用于人類患者，有可能使移植更安全，更廣泛。
“我們的工作為‘現(xiàn)成的’治療細(xì)胞供應(yīng)鋪平了道路，可以安全地給予許多患者，”干細(xì)胞研究的先驅(qū)、加拿大干細(xì)胞和再生研究的主席Andras Nagy說?！禢ature Biomedical Engineering》雜志發(fā)表了這項(xiàng)研究。Nagy于2005年建立了加拿大第一個(gè)人類胚胎干細(xì)胞系，他畢生致力于為未來的細(xì)胞療法設(shè)計(jì)保障措施。2018年，他的團(tuán)隊(duì)在《自然》雜志上發(fā)表了一篇具有里程碑意義的論文，介紹了一種名為FailSafe的藥物誘導(dǎo)“死亡開關(guān)”，通過消除移植中不需要的增殖細(xì)胞來預(yù)防癌癥。
免疫排斥是供體細(xì)胞治療的主要挑戰(zhàn)。在這種情況下，受者的免疫系統(tǒng)將移植細(xì)胞識(shí)別為外來入侵者，并發(fā)起攻擊，導(dǎo)致排斥反應(yīng)。
Nagy解釋說:“接受移植和細(xì)胞治療的患者需要服用免疫抑制藥物，有時(shí)需要終生服用，以防止他們的身體排斥移植?！遍L(zhǎng)期使用這些藥物可能導(dǎo)致嚴(yán)重的健康問題，包括反復(fù)感染和癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高。世界各地的科學(xué)家一直在探索各種解決方案，包括從患者自身細(xì)胞中制造治療細(xì)胞或?qū)⒐w細(xì)胞包裹在無機(jī)材料中進(jìn)行保護(hù)。這些方法面臨成本高、制備時(shí)間長(zhǎng)和異物免疫反應(yīng)等挑戰(zhàn)，使其廣泛和具有成本效益的應(yīng)用復(fù)雜化。
干細(xì)胞具有無限分裂的能力，并產(chǎn)生形成我們器官的特殊細(xì)胞。它們是細(xì)胞治療的理想來源，因?yàn)榭梢垣@得大量細(xì)胞并將其轉(zhuǎn)化為所需的細(xì)胞類型，以取代因疾病或損傷而失去的細(xì)胞。但也存在主要的安全問題。除了解決免疫匹配問題外，科學(xué)家們還必須確保移植中沒有多余的分裂細(xì)胞，這些細(xì)胞將來可能會(huì)導(dǎo)致癌癥。
在目前的研究中，博士后Jeff Harding和博士生Kristina Vintersten-Nagy Kristina Vintersten-Nagy 將“殺死開關(guān)”技術(shù)與一種他們稱之為“免疫隱身”的策略結(jié)合起來。
Nagy的研究小組選擇了8個(gè)與免疫功能相關(guān)的關(guān)鍵基因——Pdl1、Cd200、Cd47、H2-M3、Fasl、Serpinb9、CCl21和Mfge8——它們調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)對(duì)包括外來細(xì)胞在內(nèi)的威脅的反應(yīng)。這些基因在小鼠胚胎干細(xì)胞(mESCs)中的強(qiáng)迫過表達(dá)阻止了免疫系統(tǒng)將它們識(shí)別為外源。在將細(xì)胞注射到基因不匹配的宿主皮膚下后，這種修飾有效地在細(xì)胞周圍制造了一層免疫斗篷。
未被遮蓋的細(xì)胞通常在移植后10天內(nèi)發(fā)生排斥反應(yīng)。相比之下，在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，被掩蓋的細(xì)胞持續(xù)了9個(gè)多月——考慮到鼠的壽命約為兩年，這是一段很長(zhǎng)的時(shí)間。這是第一次能夠在一個(gè)功能齊全的免疫系統(tǒng)中達(dá)到這么長(zhǎng)的時(shí)間而不產(chǎn)生排斥反應(yīng)。
在另一項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)中，研究人員表明，當(dāng)將未經(jīng)修飾的細(xì)胞嵌入由皮膚表面下隱藏的供體細(xì)胞形成的組織中時(shí)，可以避免排斥反應(yīng)。這種保護(hù)作用擴(kuò)展到來自另一個(gè)物種的細(xì)胞，正如未修飾的人類細(xì)胞在被遮蔽的小鼠移植物中存活的能力所顯示的那樣。
這表明，修飾細(xì)胞也可以作為未修飾細(xì)胞的免疫特權(quán)植入位點(diǎn)，這對(duì)物種間移植具有重要意義。其他機(jī)構(gòu)的研究人員正在探索豬作為捐贈(zèng)者的潛力，因?yàn)樗鼈兊钠鞴僭诖笮『凸δ苌吓c人類非常相似。
圖2 生成遮蔽的mESCs
在這一成功的基礎(chǔ)上，博士生楊惠娟選擇了8種免疫調(diào)節(jié)基因的人類對(duì)應(yīng)基因，并利用它們創(chuàng)造了第一個(gè)FailSafe和隱藏的人類細(xì)胞。將這些細(xì)胞與來自不匹配宿主的人類免疫細(xì)胞共同培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)它們與未經(jīng)修飾的同類細(xì)胞不同，具有逃避破壞的能力。
這表明隱形技術(shù)也有可能在人類患者身上發(fā)揮作用。
雖然這項(xiàng)研究仍處于早期階段，但它為再生醫(yī)學(xué)和細(xì)胞療法帶來了巨大的希望。納吉設(shè)想將產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞或胰島注射到皮下的隱形組織中來治療糖尿病。Nagy說，與目前的方法相比，皮下細(xì)胞輸送對(duì)患者的風(fēng)險(xiǎn)可能更小，目前的方法是將胰島輸送到肝臟，可能會(huì)干擾肝臟的正常功能。
這些發(fā)現(xiàn)顯著地推進(jìn)了細(xì)胞療法，可以幫助患有慢性疾病的人，如1型糖尿病或心力衰竭。除了糖尿病，Nagy還在為患有老年性黃斑變性、關(guān)節(jié)炎、慢性疼痛和肺部疾病的患者開發(fā)應(yīng)用程序。為了更快地將這些進(jìn)步帶給患者，他與他人共同創(chuàng)立了一家名為panCELLa的初創(chuàng)公司，該公司最近與美國(guó)公司Pluristyx合并，繼續(xù)開發(fā)安全且具有成本效益的臨床級(jí)現(xiàn)成細(xì)胞用于治療。
參考資料
[1] Immune-privileged tissues formed from immunologically cloaked mouse embryonic stem cells survive long term in allogeneic hosts
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