當(dāng)我們運(yùn)動(dòng)時(shí)，骨骼會(huì)變得強(qiáng)壯。相反，如果缺乏運(yùn)動(dòng)，將會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)流失，增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)。且隨著年齡的增長，人體骨骼對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)能力也會(huì)逐漸減弱，這導(dǎo)致老年人成為患骨質(zhì)疏松癥高危人群。

想要預(yù)防此類疾病，空閑時(shí)間多運(yùn)動(dòng)，讓骨骼變強(qiáng)壯起來。當(dāng)我們運(yùn)動(dòng)時(shí)，所引起的機(jī)械負(fù)荷，刺激成骨細(xì)胞形成，增加骨質(zhì)強(qiáng)度。但引起這種刺激的機(jī)制尚不清楚，骨骼含有一種叫做骨細(xì)胞的細(xì)胞，骨細(xì)胞駐留在骨基質(zhì)中，感知機(jī)械負(fù)荷的變化，并產(chǎn)生信號(hào)改變成骨細(xì)胞的骨形成。

以此為基點(diǎn)，來自美國小石城阿肯色大學(xué)醫(yī)學(xué)系 、美國圣路易斯華盛頓大學(xué) 骨科外科 的研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了相關(guān)研究，在 eLife期刊上發(fā)表了名為《Stimulation of Piezo1 by mechanical signals promotes bone anabolism. 》的研究論文。

實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Piezo1，一種機(jī)械感應(yīng)離子通道，在骨細(xì)胞中表達(dá)強(qiáng)烈，其表達(dá)的活性因流體剪切力而增加。此外，在成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞中有條件缺失Piezo1會(huì)降低皮質(zhì)厚度和骨量。作者研究報(bào)道，離子通道Piezo1是流體剪切應(yīng)力誘導(dǎo)的骨細(xì)胞基因表達(dá)變化所必需的，而小分子激動(dòng)劑對(duì)Piezo1的刺激足以復(fù)制流體流動(dòng)對(duì)骨細(xì)胞的影響。

1.Piezo1 在骨細(xì)胞系中調(diào)解機(jī)械轉(zhuǎn)移。

為了識(shí)別骨細(xì)胞中響應(yīng)機(jī)械信號(hào)的鈣通道，實(shí)驗(yàn)通過RNA-seq比較了骨細(xì)胞系MLO-Y4在靜態(tài)和流體剪切力條件下的基因表達(dá)譜。

實(shí)驗(yàn)表明，靜態(tài)和流體剪切作用下，大量基因在MLO-Y4細(xì)胞中有差異表達(dá)。此外，通過RNA-seq(圖1A)和RT-qPCR(圖1B)檢測(cè)，MLO-Y4細(xì)胞中的流體流動(dòng)也可以顯著上調(diào)Piezo1的表達(dá)。在MLO-Y4細(xì)胞中，Piezo1的表達(dá)量約為Piezo2的200倍(圖B)。在12周齡小鼠分離的骨細(xì)胞皮質(zhì)骨中，Piezo1的表達(dá)也遠(yuǎn)高于Piezo2(圖C)。

因此，在MLO-Y4細(xì)胞中，敲除Piezo1可以顯著抑制液體流動(dòng)引起的細(xì)胞內(nèi)鈣的增加(圖D)。敲除Piezo1還會(huì)減弱Ptgs2和Tnfrsf11b的流體流動(dòng)刺激(圖E)。這些結(jié)果表明，Piezo1有助于MLO-Y4細(xì)胞對(duì)流體剪切應(yīng)力的反應(yīng)。

(A） MLO-Y4細(xì)胞中鈣通道的mRNA水平受流體剪切應(yīng)力的調(diào)節(jié)，由RNA-seq決定。(B)靜態(tài)或流體剪應(yīng)力條件下培養(yǎng)2小時(shí)MLO-Y4細(xì)胞中Piezo1和Piezo2 mRNA的qPCR。*p<0.05相對(duì)于靜態(tài)。（C）3個(gè)月大的野生類型C57BL/6J小鼠皮質(zhì)骨中Piezo1和Piezo2 mRNA水平  （D） 在液體流動(dòng)開始前后，在控制或Piezo1擊倒MLO-Y4細(xì)胞時(shí)測(cè)量的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。箭頭表示流體流動(dòng)開始的時(shí)間。（E）Piezo1、Ptgs2和Tnfrsf11b的 qPCR 控制或Piezo1擊倒 MLO-Y4 細(xì)胞，在靜態(tài)或流體剪切應(yīng)力條件下培養(yǎng)，每組 2 小時(shí) n = 3。（F）括號(hào)中使用2-way ANOVA表示比較?；疑硎眷o態(tài)狀態(tài)，藍(lán)綠色表示流體剪應(yīng)力。

(A） 在治療 DMSO 或 10 μM Yoda1 后立即測(cè)量控制或Piezo1擊倒 MLO-Y4 細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)鈣濃度。（B、C） 用 Dmso 或 10 μm Yoda1 處理， 每組 2 小時(shí) n = 3 。*p<0.05處理控制相同的基因型由雙向ANOVA。（D） Ptgs2、 Wnt1、 Tnfrsf11b、 Cyr61和Sost的 qpcr， 來自 5 周大的老鼠用 Dmso 或 10 μm Yoda1 治療的 5 周大小鼠的體外培養(yǎng)骨皮質(zhì)， 每組 4 小時(shí) n = 3 。（E）在 C57BL/6J 小鼠的頭骨中，Wnt1的 qPCR 為每組 4 小時(shí) n = 12 小時(shí)。（f） 體內(nèi)Yoda1管理的時(shí)間表。（g， h）皮質(zhì)厚度和取消在分離股骨（G）4個(gè)月大的Yoda1治療雌性C57BL/6J小鼠（n = 每組12）的腰椎（H）。（I） 在4個(gè)月大Yoda1治療雌性C57BL/6J小鼠的血清中循環(huán)骨鈣素水平（n = 每組12）。

為了確定Yoda1是否能夠增加體內(nèi)的骨量，我們使用Yoda1給4個(gè)月大的雌性WT C57BL/6J小鼠服用了2周時(shí)間。Yoda1沒有改變體重，但增加了股骨皮質(zhì)厚度和松質(zhì)骨量。Yoda1還增加了椎骨皮質(zhì)厚度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Yoda1對(duì)Piezo1激活模擬了流體剪切應(yīng)力對(duì)骨細(xì)胞的影響，并增加了小鼠的骨量。

(A） C57BL/6J 小鼠在 Yoda1停留 2 周前后體重 （n = 每組 12 只小鼠）。（B） ELISA在小鼠中測(cè)量的血清CTX，如（A）所述。

總之，實(shí)驗(yàn)研究表明，Piezo1在維持骨穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用，并表明這是通過調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞兩者的機(jī)械感應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的。

研究發(fā)現(xiàn)，Piezo1的激活模擬了機(jī)械刺激對(duì)骨細(xì)胞的影響，并增加了小鼠骨量，為探索這一途徑作為骨質(zhì)疏松癥的治療奠定了基礎(chǔ)。

參考文獻(xiàn)：

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