愛(ài)因斯坦說(shuō)，提出問(wèn)題往往比解決問(wèn)題更重要！“在醫(yī)學(xué)科研中，解決問(wèn)題的能力僅是邏輯或?qū)嶒?yàn)上的技能高低。然而，提出有價(jià)值的新問(wèn)題，卻需具備創(chuàng)新性的想象力。醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目的選題，體現(xiàn)了研究者的科研思維、研究能力及其學(xué)術(shù)水平。” 百替生物技術(shù)顧問(wèn)郭磊博士說(shuō)到。根據(jù)從事醫(yī)學(xué)科研咨詢(xún)領(lǐng)域多年積累的經(jīng)驗(yàn)，郭博士對(duì)此深有感觸，“因而，提出的醫(yī)學(xué)科研問(wèn)題是臨床醫(yī)生開(kāi)展科研工作的*步，也是zui重要的一步。因此，在醫(yī)學(xué)科研如此發(fā)達(dá)的今天，相信許多從事醫(yī)學(xué)科研的研究人員、臨床醫(yī)生或是醫(yī)學(xué)生都會(huì)把如何提高科研項(xiàng)目的創(chuàng)新性作為首要目標(biāo)。

如何提高醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目的創(chuàng)新性？

如果我們對(duì)各類(lèi)醫(yī)學(xué)科研的選題方法進(jìn)行深入的分析，我們不難發(fā)現(xiàn)，完成創(chuàng)新性高的醫(yī)學(xué)科研選題其實(shí)并不困難和神秘。醫(yī)學(xué)科研中的創(chuàng)新課題，其實(shí)是遵循一定規(guī)律的。綜合起來(lái)，醫(yī)學(xué)科研創(chuàng)新有六大基本方法，即醫(yī)學(xué)科研創(chuàng)新的“六脈神劍”。

① 換物法

在已有醫(yī)學(xué)科研發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，換用不同的分子、細(xì)胞、組織或動(dòng)物模型，或者換用不同的研究路線如新的技術(shù)方法或科研工具等。如，某醫(yī)學(xué)科研進(jìn)展是基于上皮組織的，我們則可提出科研問(wèn)題；將上皮組織替換成神經(jīng)組織，看看能不能獲得類(lèi)似的效果。

例如：

Hanna等的研究發(fā)現(xiàn)，采用基因敲入技術(shù)對(duì)人類(lèi)鐮狀血紅蛋白基因進(jìn)行糾正后，將體外培養(yǎng)的自體iPS細(xì)胞誘導(dǎo)為造血干細(xì)胞，移植后可治療鐮刀狀細(xì)胞性貧血。此發(fā)現(xiàn)于2007年發(fā)表在Science雜志上后，就有很多類(lèi)似的“換物法”研究，包括Tsang博士等就提出能否將類(lèi)似的技術(shù)應(yīng)用到視網(wǎng)膜細(xì)胞上。年齡相關(guān)性黃斑變性病人因視網(wǎng)膜中的細(xì)胞退化而導(dǎo)致*視力喪失。他的研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)上述類(lèi)似方法制成的特殊多能性干細(xì)胞，可幫助小鼠模型獲得新的視覺(jué)神經(jīng)元，并恢復(fù)視力。結(jié)果于2012年發(fā)表在 Molecular Medicine上。

② 換人法

在已有醫(yī)學(xué)科研發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上，通過(guò)對(duì)研究成果zui終應(yīng)用對(duì)象--人種的替換，以期在新人種中獲得新發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用新成果的創(chuàng)新方法。我們常?？蓪⒀芯繉?duì)象從白種人（Caucasian）換到黃種人（Mengolian）或漢族（Hans） ，進(jìn)行分子流行病調(diào)查、遺傳表型和性狀相互關(guān)系等方面的研究。

例如：

每個(gè)人身上都有HLA（人類(lèi)白細(xì)胞組織相容性抗原）等位基因，除同卵雙生子外，兩個(gè)個(gè)體間HLA全相合的概率極低，而且終身不變，可以作為遺傳性標(biāo)記。美國(guó)開(kāi)展對(duì)人類(lèi)HLA等位基因的系統(tǒng)檢測(cè)研究工作，獲得了大量的原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)。但他們的研究對(duì)象主要限于白種人和黑種人。國(guó)內(nèi)一研究組就利用“換人法”，針對(duì)黃種人開(kāi)展此項(xiàng)研究，新發(fā)現(xiàn)了12例新HLA等位基因。骨髓造血干細(xì)胞移植可以挽救白血病病人的生命，而準(zhǔn)確的HLA配型是造血干細(xì)胞移植的關(guān)鍵?；驇?kù)黃種人資料相對(duì)匱乏，因此此項(xiàng)研究使得黃種人的基因配型研究又向前邁進(jìn)了一步。

③ 篩除法

從大規(guī)模的分子集合如基因組中，利用分子間的特異反應(yīng)，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)篩選出目標(biāo)分子、細(xì)胞或個(gè)體的創(chuàng)新方法。這種方法又稱(chēng)大規(guī)模篩選法，分子間的特異反應(yīng)包括但不限于利用分子親和原理在小分子化合物庫(kù)的蛋白質(zhì)靶向腫瘤新藥篩選；利用DNA芯片、全基因組測(cè)序或外顯子組測(cè)序進(jìn)行疾病發(fā)病基因的篩選；利用酵母雙雜交技術(shù)、噬菌體展示技術(shù)進(jìn)行疾病相關(guān)蛋白質(zhì)互作分子的篩選等。

例如：

Nature報(bào)道的一項(xiàng)研究，對(duì)食管鱗癌患者樣本進(jìn)行了全基因組測(cè)序、全外顯子組測(cè)序和比較基因組雜交芯片分析，篩選和發(fā)現(xiàn)8個(gè)與食管鱗癌發(fā)生相關(guān)的重要基因突變，其中一個(gè)是發(fā)現(xiàn)的腫瘤相關(guān)基因；通過(guò)這種大規(guī)模的篩查方法，該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)重要組蛋白調(diào)節(jié)基因MLL2、 ASH1L等基因在食管鱗癌中呈現(xiàn)頻繁的非沉默突變。

這是一個(gè)很好的利用“篩除法”獲得原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)的例子。世界上許多重要的醫(yī)學(xué)科研發(fā)現(xiàn)，都是采用這一創(chuàng)新思維方法獲得的。20世紀(jì)zui重要的醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)-青霉素的發(fā)現(xiàn)，本質(zhì)上也是“篩除法”的發(fā)現(xiàn)。只不過(guò)弗萊明的篩除是在無(wú)意間進(jìn)行的。 

④ 加合法

把兩個(gè)或兩個(gè)以上的表面上無(wú)直接的新技術(shù)方法或新科學(xué)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合起來(lái)，加合到某個(gè)疾病的研究中，以完成醫(yī)學(xué)科研創(chuàng)新的方法。

例如：

Cancer Cell雜志上的一項(xiàng)研究，將蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)解析，多肽抑制等不同層面的新技術(shù)進(jìn)行加合，應(yīng)用于胃癌中新的抑癌基因YAP通路研究，取得了重要的科學(xué)發(fā)現(xiàn)。Hippo信號(hào)通路是zui近新的熱點(diǎn)癌變通路。原癌蛋白質(zhì)YAP是此信號(hào)通路zui下游的效應(yīng)分子。大量臨床分析發(fā)現(xiàn)，YAP在多種惡性腫瘤中的表達(dá)量上調(diào)明顯，可誘導(dǎo)癌細(xì)胞生長(zhǎng)。研究人員在蛋白質(zhì)晶體三維結(jié)構(gòu)解析的基礎(chǔ)上，“瞄準(zhǔn)”YAP設(shè)計(jì)了一個(gè)多肽類(lèi)抑制劑，模擬天然拮抗劑蛋白VGLL4的功能，進(jìn)行治療性干預(yù)。在此研究中，研究者還整合利用了多個(gè)動(dòng)物模型，用以驗(yàn)證這一多肽類(lèi)抑制劑在動(dòng)物整體水平抑制腫瘤生長(zhǎng)的有效性。

⑤ 錯(cuò)位法

將針對(duì)一種疾病的科學(xué)發(fā)現(xiàn)或治療方法等“錯(cuò)位”到另一疾病上來(lái)，也會(huì)有讓人有“目眩”的創(chuàng)新感。

例如：

發(fā)表在Nature的一項(xiàng)研究，就提出了二甲雙胍抑制癌變的分子機(jī)制研究。一些回顧性研究表明，廣泛應(yīng)用的糖尿病雙胍類(lèi)藥物可以使某些癌癥患者受益。盡管存在這一有趣的關(guān)聯(lián)，人們一直以來(lái)卻并不清楚二甲雙胍是如何發(fā)揮它的抗癌效應(yīng)的。雙胍類(lèi)抗癌的分子機(jī)制到底是怎樣的呢？通過(guò)這種“錯(cuò)位”的創(chuàng)新思維，Whitehead研究所的一個(gè)課題組，發(fā)現(xiàn)了一條使得癌細(xì)胞能夠在低葡萄糖環(huán)境中存活的重要線粒體信號(hào)通路，而且驗(yàn)證了雙胍類(lèi)藥物可通過(guò)影響線粒體對(duì)癌細(xì)胞發(fā)揮直接的細(xì)胞毒性效應(yīng)。

⑥ 反位法

構(gòu)思和提出與傳統(tǒng)觀點(diǎn)或科學(xué)常識(shí)相反的科學(xué)假設(shè)，并設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證和論述的科學(xué)創(chuàng)新方法。

例如：

通常認(rèn)為維生素E和其他抗氧化劑可以防止體內(nèi)某些活性化合物破壞DNA。由于DNA損傷與癌癥有關(guān)，因此減少DNA損傷可能會(huì)阻止或延緩疾病的發(fā)生。一項(xiàng)研究卻“反其道而行”，提出了一般人飲食中已有過(guò)量VE，沒(méi)有必要再額外補(bǔ)充VE，而過(guò)量服用VE反而增加癌癥發(fā)病的科學(xué)假設(shè)。研究中研究人員向小鼠喂食過(guò)量維生素E。與沒(méi)有接受治療的小鼠相比，服用抗氧化劑小鼠的腫瘤生長(zhǎng)速度是前者的3倍。同時(shí)，后者死于癌癥的速度也是沒(méi)有接受治療小鼠的2倍。

研究人員還發(fā)現(xiàn)，在兩種小鼠模型和人類(lèi)細(xì)胞中，抗氧化劑似乎能夠通過(guò)減少DNA損傷的數(shù)量從而保護(hù)癌細(xì)胞；相反，p53的表達(dá)則出現(xiàn)了減少--p53通常被認(rèn)為能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究發(fā)表后引起廣泛的報(bào)道和關(guān)注。

總結(jié)

換物法、換人法、篩除法、加合法、錯(cuò)位法和反位法，這就是醫(yī)學(xué)科研創(chuàng)新的“六脈神劍”。

這六個(gè)招式又可分為“小創(chuàng)新”與“大創(chuàng)新”兩類(lèi)。“小創(chuàng)新”難度小，包括換物法和換人法，屬于跟蹤性的科學(xué)研究。“大創(chuàng)新”難度大，包括篩除法、加合法、反位法和錯(cuò)位法，特點(diǎn)是原創(chuàng)性強(qiáng)。

展望

“一個(gè)好的醫(yī)學(xué)科研課題的設(shè)計(jì)并不僅僅使用其中的一兩個(gè)招式，而將多個(gè)招式加以綜合運(yùn)用，這樣才能達(dá)到*的創(chuàng)新效果。醫(yī)學(xué)科研的范疇不外乎探討人類(lèi)疾病的發(fā)生原因、機(jī)制、發(fā)展規(guī)律、影響因素、診斷、治療和預(yù)防。”郭磊博士補(bǔ)充說(shuō)，“科研選題時(shí)，要盡量細(xì)化和聚焦自己的研究方向。只要我們把握好自己的科研方向，再運(yùn)用創(chuàng)新的“六脈神劍”，實(shí)現(xiàn)醫(yī)學(xué)科研的創(chuàng)新性突破就是指日可待的事。”