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Tubastatin A

MCE 國際站：Tubastatin A

品牌：MedChemExpress (MCE)

CAS：1252003-15-8

純度：0.9837

貨號：HY-13271A

存儲條件：粉末 -20°C 3 年 4°C 2 年 溶劑中 -80°C 6 個月 -20°C 1 個月

運輸條件：美國大陸的室溫；其他地方可能有所不同。

產品活性：Tubastatin A 是一種有效的，選擇性的 HDAC6 抑制劑，IC50 值為 15 nM，對其選擇性是對 HDAC8 的 57 倍多，是其他同工酶的 1000 多倍。Tubastatin A 還抑制 HDAC10 和 MBLAC2。

體外：Tubastatin A 對所有 11 種 HDAC 亞型均有顯著選擇性，對除 HDAC8 以外的所有亞型的選擇性均超過 1000 倍，而對 HDAC8 的選擇性約為 57 倍。在同型半胱氨酸 (HCA) 誘導的神經變性試驗中，Tubastatin A 從 5 μM 開始表現出劑量依賴性保護作用，可防止 HCA 誘導的神經元細胞死亡，在 10 μM 時幾乎完-全保護[1]。100 ng/mL Tubastatin A 可增強 Foxp3+ T 調節(jié)細胞 (Tregs) 對體外 T 細胞增殖的抑制[2]。在成肌過程早期，當 α-微管蛋白過度乙?；瘯r，CC12 細胞中的 Tubastatin A 處理會導致肌管形成障礙；然而，當 α-微管蛋白在肌管中過度乙酰化時，肌管會伸長[3]。最近的一項研究表明，Tubastatin A 治療可增加細胞彈性，原子力顯微鏡 (AFM) 測試顯示，小鼠卵巢癌細胞系 MOSE-E 和 MOSE-L 中的肌動蛋白微絲或微管網絡不會發(fā)生劇烈變化[4]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

體內：每日 0.5 mg/kg 劑量的 Tubastatin A 可抑制 HDAC6，從而促進炎癥和自身免疫小鼠模型中的 Tregs 抑制活性，包括多種形式的實驗性結腸炎和完-全主要組織相容性復合體 (MHC) 不相容的心臟移植排斥反應[2]。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

動物實驗：使用每組 10 只小鼠評估 HDAC6 靶向作用在葡聚糖硫酸鈉 (DSS) 和結腸炎過繼轉移模型中的效果。每天將新鮮制備的 4% (wt/vol) DSS (MP Biomedicals) 添加到 WT B6 小鼠的 pH 平衡自來水中，連續(xù) 5 天。小鼠每天用 tubacin 或 niltubacin（0.5 mg/kg 體重/天，腹腔注射）治療 7 天，并通過每日監(jiān)測體重、糞便稠度和糞便血液來評估結腸炎。糞便稠度評分為 0（硬）、2（軟）或 4（腹瀉），糞便血液（隱血）評分為 0（無）、2（隱血）或 4（肉眼可見）。為了評估在 T 細胞依賴性模型中預防結腸炎的效果，將使用磁珠從 WT 小鼠中分離的 CD4+ CD45RBhi T 細胞（1×106）（> 95% 細胞純度，流式細胞術）通過腹腔注射到 B6/Rag1?/? 小鼠體內，再加上使用磁珠從 HDAC6?/? 或 WT 小鼠中分離的 CD4+ CD25+ Tregs（1.25×105）（> 90% Treg 純度，流式細胞術），每兩周監(jiān)測一次小鼠是否有結腸炎的臨床證據。為了評估對已確診的 T 細胞依賴性結腸炎的治療效果，將 CD4+ CD45RBhi 細胞（1×106）通過腹腔注射到 B6/Rag1?/? 小鼠體內。一旦出現結腸炎，小鼠還會接受如上所述從 HDAC6?/? 或 WT 小鼠中分離的 CD4+ CD25+ Tregs（5×105 細胞）或用 HDAC6i（tubastatin A）或 HSP90i（17-AAG）治療。監(jiān)測小鼠的持續(xù)體重減輕和糞便稠度。研究結束時，對用 Alcian Blue 或蘇木精和伊紅染色的結腸石蠟切片進行組織學分級或通過免疫過氧化物酶染色評估 Foxp3+ Treg 浸潤。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

細胞實驗：原代皮質神經元培養(yǎng)物取自 Sprague-Dawley 胎兒大鼠（胚胎第 17 天）的大腦皮層，如前所述。所有實驗均在接種后 24 小時開始。在這些條件下，細胞不易受到谷氨酸介導的興奮毒性的影響。對于細胞毒性研究，用溫熱的 PBS 沖洗細胞，然后將其置于含有 5.5 g/L 葡萄糖、10% 胎牛血清、2 mM L-谷氨酰胺和 100 μM 胱氨酸的最-低必需培養(yǎng)基中。通過將谷氨酸類似物同型半胱氨酸 (HCA；5 mM) 添加到培養(yǎng)基中來誘導氧化應激。HCA 由 100 倍濃縮溶液稀釋，并調整至 pH 7.5。與 HCA 結合，用指-定濃度的 Tubastatin A 處理神經元。通過 MTT 測定在 24 小時后評估活力。MCE 尚未獨立證實這些方法的準確性。它們僅供參考。

IC50 & Target：HDAC6 15 nM (IC50) HDAC8 854 nM (IC50) HDAC1 16400 nM (IC50)

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參考文獻：

[1]. Kyle V. Butler et al. Rational Design and Simple Chemistry Yield a Superior, Neuroprotective HDAC6 Inhibitor, Tubastatin A J. Am. Chem. Soc., 2010, 132 (31), pp 10842-10846[2]. de Zoeten EF, et al. Histone deacetylase 6 and heat shock protein 90 control the functions of Foxp3(+) T-regulatory cells. Mol Cell Biol. 2011 May;31(10):2066-78.[3]. Di Fulvio S, et al. Dysferlin interacts with histone deacetylase 6 and increases alpha-tubulin acetylation. PLoS One. 2011;6(12):e28563[4]. Ketene AN, et al. Actin filaments play a primary role for structural integrity and viscoelastic response in cells. Integr Biol (Camb). 2012 May;4(5):540-9.[5]. Kozyreva VK, et al. NEDD9 regulates actin dynamics through cortactin deacetylation in an AURKA/HDAC6-dependent manner. Mol Cancer Res. 2014 May;12(5):681-93.[6]. Brijmohan, Angela, et al. Role of HDAC6 in Transcription Factor EB Mediated Clearance of Misfolded Proteins in Chronic Kidney Disease. University of Toronto.Nov-2017.[7]. Lechner S, Malgapo MIP, Gr?tz C, et al. Target deconvolution of HDAC pharmacopoeia reveals MBLAC2 as common off-target [published online ahead of print, 2022 Apr 28]. Nat Chem Biol. 2022;10.1038/s41589-022-01015-5. [8]. Géraldy M, Morgen M, Sehr P, et al. Selective Inhibition of Histone Deacetylase 10: Hydrogen Bonding to the Gatekeeper Residue is Implicated. J Med Chem. 2019;62(9):4426-4443.[9]. Severin Lechner, et al. Target deconvolution of HDAC pharmacopoeia reveals MBLAC2 as common off-target. Nat Chem Biol. 2022 Apr 28.