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 引言

藥物粉體是70-80%固體制劑以及部分液體制劑的基礎單元，藥物粉體加工成型的工藝性及產(chǎn)品質量都受到藥物粉體性質的影響和制約，無論在分散、填充、混合等過程中，還是在配方、過程設計與量產(chǎn)中，藥物粉體性質都與產(chǎn)品質量、性能和工藝等息息相關，直接決定藥物的終療效。

藥物粉體的比表面積就是備受關注的顆粒性質之一。藥物粉體的比表面積直接影響其顆粒粒徑、溶解度和溶出度等性質，在一定條件下，同等重量藥物粉體的比表面積越大顆粒粒徑則越小，溶解和溶出速度也相應加快，通過對藥物粉體比表面積的控制，還可使其達到很好的均勻度和流動性，保證藥物含量分布均勻。Radha R. Vippagunta等人曾進行了三種原料藥API無定形含量、比表面積、流動性與輥壓成型的相關性研究 [1]。實驗均采用相同組分但不同批次的API進行無定形含量、比表面積、流動性和輥壓測試，實驗結果表明：隨著API無定形含量增大，其比表面積增大，而藥物粉體的流動性和輥壓成型的片劑質量卻相應變差；當無定形含量增大到一定比例后，藥物粉體的比表面積會隨無定形含量的增大而減小；純無定形API的比表面積小，且很難輥壓成型。Smirnova I等人則是對藥物載體二氧化硅氣凝膠在提高難溶藥物溶出速率方面進行了一系列研究[2]。研究表明二氧化硅氣凝膠的比表面積越大則藥物擔載量越大，藥物經(jīng)過氣凝膠的擔載后溶出速率顯著提高。綜上所述，藥物粉體的比表面積對控制藥物性能非常重要，因此在美國藥典USP <846>，日本藥典JP 3.02、歐洲藥典Ph. Eur. 2.9.26和2020年版《中國藥典》通用技術0991中，都明確規(guī)定了藥物粉體比表面積的測定方法。

比表面積是什么？

通常被廣泛使用的概念是表面積或外表面積，指物質暴露在外所有表面的面積之和，單位是平方米（㎡）。而比表面積指的是單位質量物質的表面積，單位是平方米/克（㎡/g），即物質的外表面積除以該物質的質量。

藥物粉體的比表面積測試

藥物粉體比表面積的分析測試方法有很多種，其中氣體物理吸附法是成熟和通用的方法。其基本原理是測算出某種氣體分子在藥物粉體表面形成完整單分子吸附層的吸附量，乘以每個分子的覆蓋面積即得到藥物粉體的總表面積，再除以藥物粉體的質量得到比表面積。

在藥物粉體的氣體物理吸附測試中，藥物粉體被稱為吸附劑，被藥物粉體吸附的氣體稱為吸附質。原則上只要和藥物粉體不發(fā)生化學反應的氣體均可用作吸附氣體，目前使用廣泛的吸附氣體是氮氣。氣體分子在藥物粉體表面形成完整單分子吸附層的吸附量需要通過處理吸附等溫線數(shù)據(jù)求出，在各國藥典中都明確指出吸附等溫線的測定方法分為動態(tài)流動法和靜態(tài)體積法，其中靜態(tài)體積法是通用的測定比表面積的方法。比如麥克儀器公司的TriStar系列比表面積測試儀（如圖1所示）和Gemini VII系列比表面積測試儀（如圖2所示）兩款靜態(tài)體積法氣體物理吸附儀就能夠為各類藥物粉體提供高精度、高效率和高標準的比表面積測試。由于藥物粉體在生產(chǎn)和貯存過程中表面可吸附其它氣體或蒸汽，因此在測定前一般需要采用真空或流動脫氣法在脫氣站（如圖3所示）上選擇合適的溫度和時間對藥物粉體進行脫氣預處理，以確保比表面積結果的精密度和準確度。另外，TriStar II Plus系列和Gemini VII系列比表面積測試儀還可配置滿足21 CFR Part 11要求的confirm版本軟件，其驗證、安全、審計追蹤、報告等功能可有效確保數(shù)據(jù)的安全性、真實性和完整性。

圖1 TriStar II Plus系列氣體物理吸附儀示意圖

圖2 Gemini VII系列氣體物理吸附儀示意圖

圖3 脫氣站示意圖：左為流動法脫氣站，右為真空法脫氣站

實驗部分：

1. 原料藥API的比表面積測定

原料藥是用于藥品制造中的一種物質或物質的混合物，在疾病的診斷、治療、癥狀緩解、處理或疾病的預防中有藥理活性或其他直接作用，或者能影響機體的功能或結構。為了表征某種原料藥的比表面積，使用麥克儀器公司的Tristar系列氣體物理吸附儀對其進行了77K（液氮溫度）下的氮氣吸附等溫線測試。該原料藥在相對壓力0.994時的平衡吸附量僅8.7205 cm3/g STP；使用B.E.T方程處理該吸附等溫線，通過計算可得到該原料藥的比表面積為4.9453 m2/g，線性相關系數(shù)為0.9999（如圖4所示）。

2. 藥物輔料硬脂酸鎂的比表面積測定

硬脂酸鎂是新型藥用輔料，可作固體制劑的成膜包衣材料、膠體液體制劑的增稠劑、混懸劑等。使用麥克儀器公司的Tristar II Plus系列比表面積測試儀對其進行77K（液氮溫度）下的氮氣吸附等溫線測試，在相對壓力0.05-0.3區(qū)間內(nèi)線性測試了11個點，選擇其中3個點，使用B.E.T方程計算出該硬脂酸鎂的比表面積為1.1251m2/g，線性相關系數(shù)為0.9999（如圖5所示）。 

圖5：硬脂酸鎂的B.E.T比表面積計算結果

3. 藥物制劑纈沙坦的比表面積測定

纈沙坦是一款血管緊張素II受體拮抗劑抗高血壓類藥物，同樣使用麥克儀器公司的Tristar系列氣體物理吸附儀對其進行77K（液氮溫度）下的氮氣吸附等溫線測試，在相對壓力0.05-0.3區(qū)間內(nèi)線性測試了11個點，選擇其中3個點，使用B.E.T方程計算出該纈沙坦的比表面積為4.6611m2/g，線性相關系數(shù)為0.9999（如圖6所示）。 

圖6：纈沙坦的B.E.T比表面積計算結果

結論

藥物粉體的比表面積是需要關注的重要參數(shù)之一，直接影響藥物粉體的均勻性、流動性、溶解度和溶出度等性能，進而影響藥物在體內(nèi)的崩解、溶解和吸收。研究和掌握藥物粉體的比表面積對制備出高性能的藥物具有十分重要的意義。根據(jù)藥典中的明確規(guī)定，可以通過氣體物理吸附的靜態(tài)體積法測試出藥物粉體在液氮溫度下的氮氣吸附等溫線，再結合B.E.T方程即可計算出其比表面積，便于對藥物粉體/顆粒的性能進行初步預測，提高整體效率，優(yōu)化產(chǎn)品質量。麥克儀器公司的Gemini VII系列和TriStar系列氣體物理吸附儀采用靜態(tài)體積法為各類藥物提供高精度、高效率和高標準的比表面積測定，還可配置滿足21 CFR Part 11要求的confirm版本軟件，其驗證、安全、審計追蹤、報告等功能可有效確保測試數(shù)據(jù)的安全性、真實性和完整性。

參考文獻：

【1】 Radha R. Vippagunta, Changkang Pan, et. al., Application of surface area measurement for identifying the source of batch-to-batch variation in processability, Pharmaceutical Development and Technology, 2009; 14(5): 492–498

【2】 Smirnova I , Suttiruengwong S , Seiler M , et al. Dissolution Rate Enhancement by Adsorption of Poorly Soluble Drugs on Hydrophilic Silica Aerogels[J]. Pharmaceutical Development and Technology, 2005, 9(4):443-452.

關于麥克儀器公司

麥克儀器公司可以為制藥工業(yè)提供分析解決方案的，在密度、比表面積及孔隙度、粒度及粒形、催化劑表征及工藝開發(fā)、粉體表征尤其是粉體流動性等五個核心領域擁有儀器和應用技術。這些儀器提供可靠的測量以密切控制各種藥品的關鍵質量屬性。公司的實驗室（Particle Testing Authority ，PTA）可提供全面的商業(yè)測試服務，PTA是一家獲得DEA許可、FDA注冊、cGMP/GLP合規(guī)的實驗室。

麥克儀器公司成立于1962年，總部位于美國佐治亞州諾克羅斯，在擁有400多名員工。公司同時具備豐富的科學知識庫和內(nèi)部生產(chǎn)制造，公司提供的高性能產(chǎn)品可支持從顆粒結構到散裝粉體行為的強大工程配方的發(fā)展。近期的幾次戰(zhàn)略收購，包括粉體表征技術的富瑞曼科技有限公司（Freeman Technology Ltd），進一步證明了公司以客戶為中心的全盤理念。

麥克儀器公司擁有強大的網(wǎng)絡，在美洲、亞洲和歐洲均設有子公司，并在其他地區(qū)設有專門的經(jīng)銷商團隊。