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介紹

在線型總有機碳（TOC）和電導率測量儀器用途廣泛，包括過程監(jiān)測、過程控制、過程放行等。為確保儀器及其所采用的方法可靠，每種應用均有具體的驗證要求。因此，需要對在線型TOC和電導率測量儀器進行安裝、運行和性能確認（IOPQ），以驗證其在過程監(jiān)測和控制應用中是否能按預期使用。如果在線型TOC和電導率測量儀器用于過程放行或?qū)崟r檢測（RTT），則必須另外完成附加的過程驗證步驟。

長久以來，超純水（UPW）和注射用水（WFI）放行檢測均在實驗室環(huán)境中進行。如果實驗室型儀器用于生產(chǎn)用水放行，則IOPQ確認必須滿足USP<643>、USP<645>和USP<1225>的所有要求。ASTM E2656為生產(chǎn)放行從實驗室環(huán)境過渡至在線環(huán)境提供實時檢測過程驗證方面的指導原則。

對于實時檢測的過程驗證，需要完成附加的步驟，包括方法轉(zhuǎn)移、方法等效性和用水點（POU）可比性。本文件將重點討論方法轉(zhuǎn)移和方法等效性兩方面。方法轉(zhuǎn)移是指確定儀器未來的方法適合性。方法等效性是指驗證儀器未來是否“等效于或優(yōu)于"ASTM E2656要求的現(xiàn)狀。5

方法轉(zhuǎn)移和方法等效性的背景

儀器從現(xiàn)狀過渡至未來的較簡單方法轉(zhuǎn)移是同類技術(shù)?！巴?是指相對于現(xiàn)狀和未來，TOC和電導率的檢測方法相同（或非常相似）。方法轉(zhuǎn)移可以通過系統(tǒng)適用性、準確度、精確度、穩(wěn)固性、專屬性、檢測限、定量限、線性的現(xiàn)狀和未來性能標準進行考核。如果驗證標準不能確定現(xiàn)狀與未來之間的關(guān)系，則可通過下文所述的橋接研究為現(xiàn)狀向未來的過渡提供支持。

方法等效性依賴的是有機碳和電導率的未來讀數(shù)低于有記錄的已驗證儀器。在從現(xiàn)狀過渡至未來為同類技術(shù)過渡的情況下，如果方法之間存在相異性，則會對上述陳述的解釋造成影響。最常見的同類技術(shù)過渡是TOC檢測從在線/在位（online/inline）直接電導率法（DC）過渡至膜電導率法（MC），而直接電導率法和膜電導率法均涉及閉路系統(tǒng)。在閉路系統(tǒng)中，大氣TOC污染有限（此項污染通常適用于從實驗室過渡至在線的情況）。對于從直接電導率法過渡至膜電導率法的“等效于或優(yōu)于"標準，需要了解儀器的相對性能，以及方法在定量檢測還是限度檢測的可靠性。

USP<643>的限度檢測要求注射用水和超純水的TOC含量低于500 ppb。對于用于進行此項限度檢測的儀器，因為必須具有“區(qū)分和檢測"碳的能力，所以需要能生成定量數(shù)據(jù)。6換言之，如果TOC儀器用于藥典用水的放行，則必須能區(qū)分無機碳與有機碳，而且不發(fā)生離子干擾。直接電導率法傳感器不能對無機碳與有機碳進行區(qū)分，因此會發(fā)生離子干擾現(xiàn)象。由于存在上述缺點，直接電導率法傳感器只能用于限度檢測，而不應用于放行應用。ASTM E2656要求：“為使用定性數(shù)據(jù)進行在線系統(tǒng)的實時控制、趨勢分析和監(jiān)測以及水放行，分析方法要求使用定量數(shù)據(jù)，因此分析方法應根據(jù)定量檢測的要求進行驗證"。5因此，對于實時檢測應用，TOC儀器必須具有定量能力。

對于藥典用水檢測，電導率用于衡量水樣在已知電壓下傳導離子促使產(chǎn)生電流的程度。電導率等于電流密度除所產(chǎn)生的電場強度?？刹捎秒x線型臺式電導率儀和探頭或在位電導率傳感器測量電導率。4水分子在溫度和pH值的影響下解離為固有離子，因此電導率可預測。如果存在外部離子，則會對水樣的電導率產(chǎn)生影響，而且可能對水的化學純度及其在制藥應用中的適合性造成明顯影響。

因此，全球協(xié)調(diào)藥典對于測量電導率確定制藥適合性有規(guī)范性的專著。對于電導率測量儀器以及合格標準各不相同的三個階段（包括在線檢測和離線檢測），USP<645>提出相關(guān)的具體要求。第1階段檢測是最早需要實施的階段，但其合格標準最為嚴格。第2階段和第3階段檢測需要實驗室技術(shù)員進行費時的離線臺面檢測。對于制藥行業(yè)，最需要實施的是第1階段（離線或在線）。7 USP<645>的第1階段程序要求，如果溫度不高于水樣的測量溫度，則無溫度補償?shù)碾妼蕼y量值應與溫度的相應限值進行比較，以確保符合藥典規(guī)定的限值。7然而，為方便比較以及不依賴限度檢測的相應最大值確定數(shù)據(jù)質(zhì)量是否等效或更佳，本次研究所采用的數(shù)據(jù)均為經(jīng)過溫度補償?shù)碾妼蕯?shù)據(jù)。

本文件將詳細說明M500膜電導率法TOC分析儀與非同類現(xiàn)狀儀器之間的橋接研究。此外，本文件另提供方法等效性數(shù)據(jù)，以確定同類儀器數(shù)據(jù)的總體穩(wěn)定性。

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