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背景

本應(yīng)用文獻(xiàn)概述了有關(guān)生物制劑許可申請(qǐng)（BLA，Biologics License Applications）的可用指南，以及由于內(nèi)毒素測試方法修改或鱟試劑（LAL，Limulus Amoebocyte Lysate）供應(yīng)商變化，如何實(shí)行變更。生物制劑許可申請(qǐng)針對(duì)藥品，因此適用于成品藥測試，而非制程中的樣品或水樣。本文還探討了質(zhì)量控制（QC）部門內(nèi)的工作流程變更。

完成了內(nèi)毒素測試驗(yàn)證的成品藥只有在向監(jiān)管部門申報(bào)之后方可出廠，因而必須向監(jiān)管部門申報(bào)測試方法或鱟試劑供應(yīng)商的詳細(xì)變更內(nèi)容。請(qǐng)注意，在重新驗(yàn)證藥品時(shí)，在申報(bào)中標(biāo)注通用試劑或方法的公司，比標(biāo)注特定試劑或方法的公司（例如標(biāo)注“FDA許可供應(yīng)商"或“藥典光度法"）通常會(huì)有更大的靈活性，有更多的可用方法和試劑選項(xiàng)。

在進(jìn)行變更時(shí)，還須考慮公司內(nèi)部的需求。大多數(shù)質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室和質(zhì)量保證部門在進(jìn)行變更時(shí)都會(huì)遵守特定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）和公司的質(zhì)量管理體系（QMS）。在變更之前，通常先建立變更控制（Change Control）程序，并由跨職能部門出具詳細(xì)的變更和評(píng)估文檔。一旦決定變更，就啟動(dòng)變更程序，質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室啟動(dòng)重新驗(yàn)證程序以更改內(nèi)毒素測試方法或鱟試劑。

美國藥典（USP）第<85>章和歐洲藥典（EP）第2.6.14節(jié)規(guī)定，“當(dāng)發(fā)生任何可能影響測試結(jié)果的條件變化時(shí)，都必須重新測試干擾因素"1,2。在更改測試方法或鱟試劑供應(yīng)商時(shí)，必須進(jìn)行干擾因素測試或“產(chǎn)品篩選/驗(yàn)證"1。通常以不同的稀釋度來篩選產(chǎn)品，以確定適用于新的測試方法或鱟試劑供應(yīng)商的最佳稀釋度。一旦確定了最佳稀釋度，應(yīng)測試三個(gè)離散批次的產(chǎn)品，以在新的條件下完成驗(yàn)證。如果實(shí)驗(yàn)室要從96孔板顯色測試過渡到同樣使用顯色法的其它平臺(tái)，由于測試的生物化學(xué)特性沒有變化，建議對(duì)先前驗(yàn)證的稀釋度進(jìn)行單批次驗(yàn)證。

法規(guī)和指南

監(jiān)管部門和行業(yè)指導(dǎo)文件都未對(duì)重新驗(yàn)證產(chǎn)品給出明確建議。本文將找出可用的建議，并指出建議的出處。鱟試劑有不同的配方，配方因供應(yīng)商而異。當(dāng)公司打算更換鱟試劑供應(yīng)商，并想知道更換供應(yīng)商后是否需要重新驗(yàn)證產(chǎn)品時(shí)，卻從通用的USP、EP、JP章節(jié)中找不到明確答案。由美國國家標(biāo)準(zhǔn)學(xué)會(huì)（ANSI，American National Standards Institute）認(rèn)證的醫(yī)療儀器促進(jìn)協(xié)會(huì)（AAMI，Association for the Advancement of Medical Instrumentation）在其文檔的第ST72:2019章節(jié)中提供了一些有關(guān)更改鱟試劑供應(yīng)商的指南。該章明確指出，如果更改細(xì)菌內(nèi)毒素測試（BET，Bacterial Endotoxins Testing）試劑的來源，或更改細(xì)菌內(nèi)毒素測試技術(shù)（例如從凝膠法改為動(dòng)態(tài)顯色法），就須重新進(jìn)行評(píng)估或適用性研究3。此章雖然適用于醫(yī)療器械，但FDA表示，如果公司決定進(jìn)行上述更改，可以遵照此章的指南。

如果打算更改鱟試劑供應(yīng)商或內(nèi)毒素測試方法，必須申報(bào)該變更，或?qū)⒆兏谀甓葓?bào)告中。應(yīng)采用哪種方式，取決于變更類型（例如變更鱟試劑供應(yīng)商或變更測試方法等）。鱟試劑測試是藥品出廠的關(guān)鍵性測試，因此申請(qǐng)生物制劑許可的公司必須在文檔材料中包含鱟試劑測試。在重新驗(yàn)證產(chǎn)品時(shí)，由于需要采用不同的測試方法或內(nèi)毒素試劑，因而申報(bào)工作可能很麻煩。FDA在行業(yè)指導(dǎo)文件“已批準(zhǔn)的新藥或簡略新藥的變更（Changes to An Approved NDA or ANDA）"的“規(guī)范（Specifications）"一章提供了有關(guān)申報(bào)變更的信息。該文件說明了以下兩種與鱟試劑測試相關(guān)的變更申報(bào)：較小變更的申報(bào)（Minor Filing Change）和中度變更的申報(bào)（Moderate Filing Change）。有關(guān)內(nèi)毒素測試方法或鱟試劑供應(yīng)商的變更申報(bào)示例，請(qǐng)參見圖1。

較小變更的申報(bào)

可以在提交給FDA的年度報(bào)告中說明較小變更的內(nèi)容。較小變更（例如在保持動(dòng)態(tài)顯色法的情況下變更鱟試劑供應(yīng)商）對(duì)藥品的影響不大。對(duì)于較小變更，公司只需提交“可比擬任務(wù)（Comparability Protocol）"來說明測試、研究、結(jié)果，以顯示新的鱟試劑供應(yīng)商的合格性。新藥、簡略新藥、生物制劑的許可申請(qǐng)都需要提交年度報(bào)告，因此公司無需花時(shí)間來另行申報(bào)較小變更。

中度變更的申報(bào)

中度變更的申報(bào)有以下兩種：

1.變更生效期（CBE，Changes Being Effective）在30天內(nèi)：要求公司在分銷涉及變更的藥品之前的30天內(nèi)向FDA提交補(bǔ)充材料。此補(bǔ)充材料應(yīng)明確標(biāo)注“補(bǔ)充材料-變更生效期在30天內(nèi)（Supplement-Changes Being Effective in 30 Days）"。如果FDA在收到補(bǔ)充材料后30天內(nèi)告知申請(qǐng)人缺失部分信息，則申請(qǐng)人必須推遲分銷藥品，直到在補(bǔ)充材料中提供缺失的信息。

2.變更生效期在0天內(nèi)（即立即生效）：變更生效期在0天內(nèi)的補(bǔ)充材料包括某些中度變更，允許公司在FDA收到補(bǔ)充材料后立即分銷藥品。如果變更了鱟試劑供應(yīng)商或測試方法，F(xiàn)DA會(huì)在新方法符合USP&lt;85&gt;要求的情況下批準(zhǔn)鱟試劑供應(yīng)商的變更申請(qǐng)。從一種鱟試劑測試方法更改為另一種鱟試劑測試方法（例如從凝膠法改為動(dòng)態(tài)顯色法）通常被作為生效期在0天內(nèi)（CBE-0）的變更來提交申報(bào)。對(duì)于此類變更，公司只需提交“可比擬任務(wù)"來說明測試、研究、結(jié)果，以顯示新的測試方法的有效性。而生效期在30天內(nèi)（CBE-30）的變更申報(bào)則較為保守，因?yàn)檫@會(huì)給FDA充足的時(shí)間來審查變更。

總結(jié)

本應(yīng)用文獻(xiàn)概述了關(guān)于細(xì)菌內(nèi)毒素測試的FDA文件和藥典章節(jié)中的建議和指南。但請(qǐng)注意，這些文件都未給出明確的變更申報(bào)方式。質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室應(yīng)咨詢本公司的規(guī)則監(jiān)管部門和質(zhì)量保證部門，并根據(jù)公司的質(zhì)量管理體系來確定適合的變更。圖1是關(guān)于內(nèi)毒素測試方法的變更示例，以及適合的申報(bào)方式。可以在公司的年度報(bào)告中包括變更申報(bào)，也可以直接向FDA提交變更通知。

重新驗(yàn)證產(chǎn)品以確認(rèn)內(nèi)毒素測試系統(tǒng)是創(chuàng)新性的和符合監(jiān)管要求的，這項(xiàng)工作并非想象中的那樣麻煩。Sievers*Eclipse細(xì)菌內(nèi)毒素測試平臺(tái)具有簡化工藝流程的任務(wù)功能，大大提高了質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室在變更測試平臺(tái)時(shí)的工作效率。變更管理的前期投入，很快就會(huì)在自動(dòng)化的測試工作中得到回報(bào)。Eclipse提高了實(shí)驗(yàn)室的工作效率，減少了培訓(xùn)工作量，簡化了驗(yàn)證工作，從而大大降低了生產(chǎn)成本、節(jié)省了時(shí)間。

參考文獻(xiàn)： 

1. USP <85> Bacterial Endotoxins Test 

2. EP 2.6.14 Bacterial Endotoxins 3. ANSI/AAMI ST72: Bacterial endotoxins - Test Methods, routine, monitoring, and alternatives to batch testing。 章節(jié)/步驟 9.6.1.2，第 10 頁.

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