導 讀
取代的1H-四唑是藥物化學中有價值的構(gòu)建塊，它在生物活性化合物中具有重要特征，例如在真菌CYP51抑制劑奎爾塞康唑，硫醇羧酸鹽抑制劑DB02706和抗生素頭孢唑林中。
然而由于四唑類產(chǎn)物在傳統(tǒng)設(shè)備中合成路徑的復雜性與挑戰(zhàn)性，限制了其在藥物化學實驗室中的廣泛應(yīng)用與探索。
圖1. （A） 生物活性化合物中的單取代四唑異構(gòu)體；（B） 1-取代-1H-四唑的合成方法
中東歐地區(qū)最大的制藥和生物技術(shù)企業(yè)之一的吉瑞醫(yī)藥（Gedeon Richter Plc.）János E?les團隊開發(fā)了一種新的連續(xù)流策略，可以在幾分鐘內(nèi)從初級胺安全地獲得四唑，并且證明了該方法的普適性，更是*次成功合成了新型四唑產(chǎn)物，為藥物化學領(lǐng)域帶來了新的思路。
實 驗 研 究
01
芐胺類底物：克服能壘，提升產(chǎn)物收率
反應(yīng)體系構(gòu)建：首先，研究人員使用芐胺（4a）作為反應(yīng)模板的底物，使用TMSN3作為疊氮試劑，在原甲酸三甲酯（TMOF）參與下，反應(yīng)生成目標產(chǎn)物四唑（5a）（圖2A）。然而，對反應(yīng)液的分析表明， 5a只是反應(yīng)的次要產(chǎn)物，副產(chǎn)物為起始原料的衍生物甲脒（6）和甲酰胺（7），前者的含量更高（圖2B）。
圖2. （A）連續(xù)流合成四唑的示意圖（B）芐胺參與反應(yīng)中形成的副產(chǎn)物
熱力學與動力學分析：經(jīng)過對反應(yīng)能的理論分析計算，確定四唑（5a）是熱力學上*穩(wěn)定的產(chǎn)物，但可能需要克服較高的能壘，這使得熱力學上不太穩(wěn)定的副產(chǎn)物（6和7）能夠作為動力學產(chǎn)物形成。
優(yōu)化策略：基于以上結(jié)果，研究人員對實驗參數(shù)優(yōu)化集中在探索溫度和停留時間（圖3）對四唑形成的影響上：
在反應(yīng)溫度150℃，反應(yīng)停留時間15min時，產(chǎn)物收率能夠達到最高
轉(zhuǎn)化率和選擇性穩(wěn)定，收率為84%（1.73g，384 mg/h產(chǎn)能）
將優(yōu)化的反應(yīng)條件運行數(shù)小時證明該方法的穩(wěn)健性，因為轉(zhuǎn)化率和選擇性是恒定的，收率為84%（1.73g，384 mg/h產(chǎn)能）。
圖3. 芐胺制備四唑反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)化
適用性：研究人員研究了該優(yōu)化條件對不同取代芐胺的適用性（圖4）。
圖4. 芐胺在連續(xù)流合成四唑中的應(yīng)用范圍
反應(yīng)條件：0.5 M 底物濃度，1.5 mL 反應(yīng)器體積，133 μL/min流速，3.6 當量 TMOF，3 當量 TMSN3，2.4 mmol 規(guī)模，未單獨優(yōu)化，顯示的是分離產(chǎn)率。a經(jīng)過 4.5 小時反應(yīng)后的分離產(chǎn)率。b溶解在 AcOH:NMP 1:5 中。
02
芳香胺2-氯苯胺類底物：低溫策略優(yōu)化產(chǎn)品收率
當研究人員將芐胺底物優(yōu)化的條件用于芳香胺2-氯苯胺（10c）時，觀察到收率顯著下降。
對反應(yīng)混合物的分析表明，這是由于形成了不同的副產(chǎn)物，鑒定為起始原料的N-乙?；?）和N-甲基氨基甲酸酯（9）衍生物（圖5）。
圖5. 2-氯苯胺反應(yīng)生成的副產(chǎn)物
熱力學理論分析：研究團隊理論計算出的反應(yīng)能與實驗結(jié)果非常一致，表明在這種情況下，副產(chǎn)物（8和9）在熱力學上比目標四唑產(chǎn)物更有利。因此，在較低溫度下實現(xiàn)了副產(chǎn)物形成的抑制和更好的產(chǎn)品收率（圖6）。
圖6. 2-氯苯胺制備四唑反應(yīng)參數(shù)的優(yōu)化
實驗驗證：在反應(yīng)溫度為100℃，反應(yīng)停留時間8min時，獲得了良好的收率和選擇性。
廣泛適用性：新條件被應(yīng)用于具有不同官能團的芳香胺（圖7），鹵素（11c，11j）、醇（11l）、醚（11d，11e，11m）、酯（11g）和胺（11i）取代基相應(yīng)的四唑均取得了良好的收率。
圖7. 苯胺衍生物在連續(xù)流合成四唑中的應(yīng)用范圍
03
計算輔助優(yōu)化以及連續(xù)流安全評估：
脂肪族胺與雜環(huán)芳族胺四唑化反應(yīng)條件的精準應(yīng)用:研究人員將該方法進一步應(yīng)用于脂肪族胺和雜環(huán)芳族胺（圖8）。
圖8. 脂肪族和雜環(huán)芳香族衍生物在連續(xù)流合成四唑中的應(yīng)用
根據(jù)一些初步實驗和可能產(chǎn)物的計算相對能量，脂肪族胺的反應(yīng)活性更接近芐胺，而雜環(huán)芳族胺的反應(yīng)活性與芳香胺相似，基于這種計算輔助分類，分別將芐胺（4a）或2-氯苯胺（10c）的優(yōu)化條件應(yīng)用于脂肪族胺或雜環(huán)芳族胺。
實驗結(jié)論
作者研究團隊設(shè)計了一種一步法、無催化劑連續(xù)流工藝，安全快速的合成1-取代-1H-四唑。
計算輔助實驗優(yōu)化策略：研究團隊深入理解了反應(yīng)機理及熱力學因素對工藝過程的微妙影響，進而精準優(yōu)化了合成芐基四唑（5a）與1-（2-氯苯*）-1H-1,2,3,4-四唑（11c）的關(guān)鍵反應(yīng)參數(shù)，并通過實驗驗證了其有效性。
連續(xù)流合成方法普適性：已成功拓展至制備多種取代類型的芐基、芳香族、雜環(huán)芳香族及脂肪族四唑，展現(xiàn)了其廣泛的應(yīng)用潛力。
參考文獻：
Org. Process Res. Dev. 2024, 28, 9, 3685–3690
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