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如何在藥物開發(fā)中制定有效的粒度標準？
本文摘要
本文將介紹馬爾文帕納科全新升級的激光粒度儀Mastersizer 3000+在藥物開發(fā)中的部分應(yīng)用，以及我們是幫助客戶如何制定有效的粒度標準？
如何在藥物開發(fā)中制定有效的粒度標準？
制藥行業(yè)中，原料藥的粒度分布可能會對產(chǎn)品的性能 ，如溶解度、生物利用度、含量均勻度、穩(wěn)定性等，產(chǎn)生顯著影響。ICH Q6A指導(dǎo)原則中給出了何時需要制定粒度標準的決策樹，建議對固體制劑或含不溶原料藥的液體制劑，當粒度大小是以下幾方面的關(guān)鍵因素時，需要建立粒度標準。
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溶出度、溶解度或生物利用度；
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制劑生產(chǎn)；
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制劑穩(wěn)定性；
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制劑含量均勻度
制藥行業(yè)廣泛使用的粒度分析技術(shù)之一是激光衍射技術(shù)，具有廣泛適用性，適用于粒徑在0.1微米到3500微米范圍內(nèi)的濕法或干法系統(tǒng)。下文將以激光衍射法為例，討論如何進行粒度標準制訂。
標準制訂-選擇合適的粒度指標
測量不同粒度指標對樣品配方變化的敏感性是作為參數(shù)選擇的重要依據(jù)之一。圖1中使用激光衍射法（馬爾文帕納科的Mastersizer）測量混合了不同比例細顆粒的樣品，顯示了隨著細顆粒含量增加不同粒徑指標的變化。
圖1. 不同粒度指標對細顆粒含量的敏感性
這個例子中，顯然Dv10和D[3,2]只在細顆粒含量占比低于10%時對粒徑有相應(yīng)的敏感性，而Dv90在細顆粒含量高于40%時能反映出粒徑的變化。相比之下，Dv50和D[4,3]始終表現(xiàn)出對粒徑變化好的表征效果，因此建議采用Dv50和D[4,3]制定粒徑控制標準較為合適。
標準制訂-設(shè)定偏差范圍
激光衍射等技術(shù)具有出色的重復(fù)性、重現(xiàn)性和穩(wěn)定性，能夠提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)。高重復(fù)性意味著在相同系統(tǒng)上運行的同一樣品獲得的結(jié)果一致，因此測量結(jié)果的好壞更多的取決于樣品分散的重現(xiàn)性。重現(xiàn)性是一個更嚴格的參數(shù)，用于量化由操作員、樣品、時間和儀器變化引入的誤差；采樣方法也至關(guān)重要。測量誤差直接影響標準制定中偏差的設(shè)定。
圖2粒度分布曲線，紅色實線是典型讀數(shù)，黃色和橙色虛線表示偏差范圍。如果該產(chǎn)品的標準規(guī)定是Dv50 =10 μm，那么圖中對應(yīng)的測量誤差是+/- 5%。但是，不能因此就錯誤的以為小于10 μm的偏差也是該數(shù)值。如果標準規(guī)定樣品中小于或等于10 μm的顆粒累積體積分布百分比為50%，測量誤差就是+/-14%。
圖2 測量精度受指標規(guī)定的影響。
隨著測量誤差的增加，測量結(jié)果更不可靠。這很容易理解，但在標準制訂中并沒有充分考慮這一點。以下是一個片劑混合物的標準要求（Evolutions in Direct Compression, Douglas McCormick, Pharmaceutical Technology, April 2005. Pg 52-62）：
Dv10 > 30 μm
D[4,3] > 80 μm
Dv90 < 1000 μm
上述標準設(shè)定沒有考慮到任何由測量引入的誤差，只是描述了最理想的結(jié)果。參照USP <429>的要求，中位值Dv50 RSD≤10%，兩側(cè)值Dv10和Dv90 RSD≤15%。那么 30 μm樣品允許的Dv10最大測量值是34.5 μm（誤差15%）。如果想確保樣品的實際Dv10大于30 μm，需要調(diào)整相應(yīng)的指標要求。調(diào)整后如下:
Dv10 > 34.5 μm
D[4,3] > 88 μm
Dv90 < 850 μm
精度較低的方法則需要制定更嚴格的粒度標準。因此建議使用重現(xiàn)性更高的儀器和開發(fā)更穩(wěn)定的方法。
結(jié)論
?粒度和粒度分布是原輔料及藥物顆粒的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，直接影響藥效，需要嚴格控制。激光衍射法是一種適用于多種行業(yè)的粒度分析技術(shù)。經(jīng)典的馬爾文帕納科Mastersizer 3000激光粒度儀可提供高重現(xiàn)性的結(jié)果（+/-1%），避免因測量方法不準確而需要縮小偏差范圍。今年馬爾文帕納科推出全新的Mastersizer3000+系列產(chǎn)品，提供更智能、準確的粒度解決方案。感興趣的老師可觀看新品發(fā)布回放，了解更多內(nèi)容。