近年來，隨著生物技術(shù)的飛速發(fā)展，治療性抗體藥物已經(jīng)成為對抗血液癌癥和實體腫瘤等疾病的有力武器。它們因其高度的特異性和相對更好的安全性，比許多傳統(tǒng)的癌癥治療方法顯示出更大的潛力。
在過去十年中，全球抗體療法的研發(fā)取得了重大進展。在Umabs抗體療法數(shù)據(jù)庫種收集到的數(shù)據(jù)顯示，全球有162種抗體療法至少被一個監(jiān)管機構(gòu)批準過，其中美國批準了122種，歐洲批準了114種，日本批準了82種，中國批準了73種。雖然美國和歐洲幾十年來一直處于領(lǐng)先地位，但中國和日本在過去十年中也取得了快速發(fā)展[1]。已批準的抗體療法包括傳統(tǒng)單克隆抗體(mAbs)、抗體藥物結(jié)合物(ADCs)、雙特異性抗體(BsAbs)、抗體片段、放射性標記抗體、抗體結(jié)合免疫毒素、免疫結(jié)合劑以及Fc 融合蛋白。這些抗體針對 91 個藥物靶點進行了開發(fā)，其中 PD-1 是最受歡迎的靶點，全球已獲批上市14 種基于抗體的癌癥治療阻斷劑。
圖1. 不同監(jiān)管機構(gòu)每年批準的抗體療法數(shù)量基于 Umabs-DB 截至 2022 年 6 月 30 日的數(shù)據(jù)。每個監(jiān)管機構(gòu)只包括首次批準的抗體。生物仿制藥、診斷性抗體和獸用抗體不包括在內(nèi)，而撤回的抗體則包括在分析中[1]。
然而，在快速發(fā)展的同時，盡管創(chuàng)新技術(shù)不斷推動該領(lǐng)域向前發(fā)展，但行業(yè)仍面臨一系列復雜的挑戰(zhàn)，諸如高昂的研發(fā)成本、漫長的研發(fā)時間、愈加難發(fā)現(xiàn)的新靶點等等。為了加快抗體藥物的創(chuàng)新和上市進程，我們發(fā)現(xiàn)以下這些實驗室技術(shù)問題亟需有效的解決方案：
1
高通量篩選的需求增加
隨著抗體藥物研究的深入，對于高通量篩選技術(shù)的需求日益增加，旨在從數(shù)以千計的候選抗體中快速篩選出最有潛力的候選者。這一過程要求不僅要快速，而且要高效且成本可控。
2
數(shù)據(jù)處理和分析能力的挑戰(zhàn)
大量的實驗數(shù)據(jù)需要強大的數(shù)據(jù)處理和分析能力。如何從海量數(shù)據(jù)中提取有價值的信息，并據(jù)此做出準確的決策，是目前抗體研發(fā)中的一大挑戰(zhàn)。
3
功能性和特異性的驗證
抗體的功能性和特異性是確保療效的關(guān)鍵，因此在早期研發(fā)階段就需要進行準確的功能性測試和特異性驗證。候選分子需要進行廣泛的特性評估，包括測量許多不同的參數(shù)，如結(jié)合親和力、競爭力、穩(wěn)定性、毒性和功能屬性。此外，低體積需求和無標記檢測能力的儀器可以節(jié)省寶貴的抗體樣本，同時生成更具預測性的下游體內(nèi)實驗結(jié)果。
針對上述挑戰(zhàn)，賽多利斯提供先進的技術(shù)和綜合解決方案，以推動抗體藥物研發(fā)進程：
賽多利斯抗體藥開發(fā)解決方案
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免疫細胞殺傷實驗白皮書
快速定量篩選雙特異性抗體的方法
基于圖像的全自動單克隆篩選和分離
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下載合集
靶點識別
01
此階段需要分析與特定疾病相關(guān)的細胞表面標記物。這些標記物通常是蛋白質(zhì)或受體，它們在疾病的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。例如，在癌癥治療中，可能會關(guān)注過度表達的腫瘤標志物，如HER2 (人類表皮生長因子受體2)；在自身免疫疾病中，則可能關(guān)注調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的分子，如TNF-α (腫瘤壞死因子-α)。
如何識別特定疾病狀態(tài)而非正常生理狀態(tài)的標記物，疾病相關(guān)標記物的表達可能在不同個體之間有很大差異，這都是存在的一些挑戰(zhàn)。對于稀有疾病，如何獲取足夠的疾病相關(guān)細胞樣本進行分析也具有一定的挑戰(zhàn)性。實驗中可能需要高通量的分析技術(shù)以及復雜的數(shù)據(jù)處理和解讀能力。
iQue® 3 高通量流式細胞儀加速靶點篩選流程
抗體庫構(gòu)建
02
從數(shù)以百萬計的B細胞中篩選出分泌所需抗體的單個B細胞是一個巨大的挑戰(zhàn)，需要高通量篩選技術(shù)來有效地識別和分離具有所需特性的B細胞。在分離過程中保持B細胞的活性和功能是非常關(guān)鍵的。分離過程中的任何應(yīng)激或損傷都可能影響細胞的生存率和其產(chǎn)生抗體的能力。
CellCelector 全自動細胞成像和分離捕獲平臺實現(xiàn)自動化單B細胞及分泌物篩選和分離
功能性驗證
03
候選分子表征的功能性驗證需要進行一系列實驗來確認候選抗體的生物活性和功能，確保能夠有效且特異地與靶標相互作用，并觸發(fā)預期的生物學效應(yīng)。
比如細胞增殖抑制實驗，如果抗體的目標是阻止腫瘤細胞的增殖，就需要進行細胞增殖實驗。同時抗體可能會誘導目標細胞的凋亡，需要對細胞形態(tài)的改變進行觀察，判斷凋亡。以及評估抗體是否引起細胞毒性的細胞毒性測試等。
在這個過程中，實驗人員面臨很多挑戰(zhàn)。比如抗體與靶標的相互作用以及細胞行為的變化是動態(tài)過程，需要進行實時監(jiān)測和分析這些動態(tài)變化。功能性驗證實驗中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)量通常很大，而且數(shù)據(jù)類型多樣。有效管理、分析和解釋這些數(shù)據(jù)，識別關(guān)鍵的生物學見解，是一個復雜的過程，需要專業(yè)的數(shù)據(jù)分析技能和軟件支持。功能性驗證實驗往往資源密集且耗時，獲取足夠數(shù)量的靶細胞、抗體和試劑，以及長時間的實驗監(jiān)測，都會導致成本和時間的大量投入。
Incucyte® 實時活細胞成像分析系統(tǒng)培養(yǎng)箱內(nèi)的活細胞分析
抗體功能表征
04
此階段需要對經(jīng)過篩選的抗體候選物進行全面而深入的分析，以準確掌握它們的生物學特性、功能、穩(wěn)定性以及與目標靶標之間的相互作用。這一階段涵蓋了多個關(guān)鍵的分析步驟。很重要的一點就是對結(jié)合特性分析，測定抗體與其靶標之間的結(jié)合親和力和特異性，包括詳細的結(jié)合動力學參數(shù)如結(jié)合速率和解離速率。這一步驟的挑戰(zhàn)在于對精確的測量技術(shù)，以及在大量表征實驗中如何獲得高通量，減少時間和成本。
Octet® BLI非標記分子互作分析系統(tǒng)顯著降低動力學、親和力和濃度分析的時間和成本
開發(fā)中的工藝優(yōu)化
05
在抗體開發(fā)過程中，抗體表達需要進行哺乳動物細胞培養(yǎng)液收獲的實驗。需要將優(yōu)選出的抗體候選物在哺乳動物細胞系統(tǒng)中進行大規(guī)模表達和生產(chǎn)。處理哺乳動物細胞培養(yǎng)液極為困難，經(jīng)常需要快速完成任務(wù)，同時盡可能減少細胞培養(yǎng)液的損失。
在實驗室規(guī)模的澄清過程中，廣泛采用的方法是先進行離心，然后用 0.2、0.22 或 0.45 μm 過濾器（使用手動注射器或真空驅(qū)動的瓶口過濾器）過濾清除的上清液。傳統(tǒng)的離心和過濾過程也存在挑戰(zhàn)：這種方法速度慢、易堵塞、處理量低、質(zhì)量差（如內(nèi)毒素污染）。
Sartoclear Dynamics® Lab 一步法完成澄清和除菌過濾
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賽多利斯的實驗室必備產(chǎn)品，包括移液工具、實驗室天平、超純水系統(tǒng)、過濾產(chǎn)品等，旨在提高實驗結(jié)果的準確性和可再現(xiàn)性，同時簡化常規(guī)和重復性任務(wù)。
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隨著生物技術(shù)的不斷進步，治療性抗體的研發(fā)正處于快速發(fā)展之中。面對行業(yè)發(fā)展的各種挑戰(zhàn)和痛點，采用先進的技術(shù)和綜合性解決方案是提高研發(fā)效率、降低成本、保證藥物質(zhì)量和安全的關(guān)鍵。
以簡馭繁，洞見創(chuàng)新藥未來—賽多利斯抗體藥解決方案，憑借在生物制劑探索進程中的創(chuàng)新技術(shù)和工具，為抗體研發(fā)提供了強有力的支持，加速抗體發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的進程。
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2024年3月27日 23:59
-參考文獻-
[1]Lyu X, Zhao Q, Hui J, Wang T, Lin M, Wang K, Zhang J, Shentu J, Dalby PA, Zhang H, Liu B. The global landscape of approved antibody therapies. Antib Ther. 2022 Sep 6;5(4):233-257. doi: 10.1093/abt/tbac021. PMID: 36213257; PMCID: PMC9535261.
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