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中國的科技進步正令世界矚目。二月中旬，全球影響力刊物《經(jīng)濟學人》在其網(wǎng)站刊登了《不僅是人工智能（AI），中國的醫(yī)藥也讓世界感到驚訝》一文并概括到，對照更低價、更快速的藥物發(fā)現(xiàn)實力，中國藥企正位居前列。在舉國努力提升科技實力、著力打造“新質生產(chǎn)力”時，國家領導層也一直在強調基礎科學研究的作用與價值。若細談近期這些科技成就，扎實的基礎研究必有貢獻。
推動藥物發(fā)現(xiàn)取得突破，藥物代謝動力學（簡稱“藥代動力學”）具有不可替代的作用。通過研究機體對藥物處置的動態(tài)變化，藥代動力學旨在優(yōu)化藥物的吸收、分布、代謝和排泄過程（ADME）來提高藥物療效和安全性，是貫穿整個藥物開發(fā)過程中的一個非常重要的環(huán)節(jié)。在臨床應用角度上，藥代動力學不僅能夠支持臨床合理用藥，還有助于實現(xiàn)個體化用藥，優(yōu)化治療方案從而推進治療效果。
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“江山代有才人出”，如今大批有為的青年科學家投身藥代動力學研究，劉嘉莉教授就是其中一位。她師從王廣基院士，現(xiàn)任中國藥科大學藥動學重點實驗室特聘研究員及博士生導師。自 08 年高考錄取后，她就在這所學府扎下了根，滿腔熱忱投入到專業(yè)領域的學習與研究中。在最近的一次拜訪中，我們從她的研究課題成果出發(fā)，探尋了藥代動力學的現(xiàn)狀和前景，以及她研習多年的心得沉淀。
圖 1. 劉嘉莉教授
與學科共同進步
藥代動力學自身涵蓋寬泛，在王廣基院士的鼓舞與輔導下，劉嘉莉教授的應用課題開始傾向下游應用領域，以推進成果盡快轉化?，F(xiàn)在她正聚焦兩個細分方向的研究，即藥物組織時空命運及調控，以及內源性代謝靶標發(fā)現(xiàn)。前者通過建立體外組織類器官，融合多種成像技術、數(shù)學模型和計算機智能擬合，定量化評價小分子藥物、納米制劑、抗體藥物偶聯(lián)物、間充質干細胞等多類型藥物在疾病治療靶組織內的時空命運，并基于動力學行為發(fā)現(xiàn)優(yōu)化靶標和調控策略；后者則從代謝酶類的角度出發(fā)，調控糖代謝以及蛋白的糖基化，為疾病的治療尋找內源性代謝靶標，也可以幫助實現(xiàn)抗腫瘤免疫調控。
現(xiàn)今，類器官/器官芯片已經(jīng)成為醫(yī)藥研究領域不可或缺的平臺，劉嘉莉教授在研究中也引入了類器官模型。她頗為贊賞類器官在藥物代謝和藥效評價的作用，總結它的優(yōu)勢就是“類器官能夠有效地橋聯(lián)體外模型與在體模型”。由于類器官跟體外模型一樣具備高重復度性，同時又能高度模擬在體動物的組織結構和生理功能，因此，類器官模型和器官芯片為研究藥物組織時空命運和調控方面提供了更為理想的體外模型，相比于傳統(tǒng)的細胞模型而言具有更高的生理相關性和準確性，同時增加了空間信息這一重要維度。
圖 2. 劉嘉莉教授（中）指導團隊實驗進展
隨著時代的變遷，人們對健康的認知不斷深化，技術的發(fā)展更是推動了專業(yè)的基礎研究持續(xù)突破，進而促使藥代動力學研究也呈現(xiàn)出螺旋式上升的發(fā)展態(tài)勢。受益于良師的指導與自己的學習吸收能力，劉嘉莉教授的研究水平也在與學科一同前進。近期，她與南京醫(yī)科大學孫鵬教授合作的一則研究成果發(fā)表在了 Advanced Science 上，表明 BBR（苯溴馬隆，Benzbromarone, BBR）誘導的藥物肝毒性（Drug-induced liver injury, DILI）可能具有肥胖特異性，會加重肥胖個體的脂肪肝變性和肝損傷，這個研究成果對 BBR 臨床用藥和相關藥物開發(fā)具有指導意義。
與技術工具相得益彰
先進的分析技術與儀器設備是當今科學實驗室不可或缺的研究工具，安捷倫的細胞分析系統(tǒng)平臺有幸陪伴了劉嘉莉教授多年。她回憶道，剛邁入大學時，她就接觸到了安捷倫 BioTek Cytation 細胞成像多功能孔板檢測系統(tǒng)，并為它集多種功能于一體的優(yōu)勢感到震撼。目前，她的實驗室正在使用安捷倫 Lionheart FX 全自動智能成像分析系統(tǒng)與 BioTek Synergy H1 多功能酶標儀。她尤其對 Lionheart FX 印象頗深，認為這臺設備帶給她非常大的便利。
我記得特別清楚，最早我在做類器官實驗的時候還沒有 Lionheart FX，那時針對每個類器官，我們都要在顯微鏡下逐個拍，然后自己逐個分析。后來我們安裝了 Lionheart FX，它可以固定參數(shù)然后一次性分析（多個甚至是整板的類器官樣品），為我們節(jié)省了大量時間。
——劉嘉莉教授
圖 3. 入駐劉嘉莉教授實驗室的安捷倫 Lionheart FX 全自動智能成像分析系統(tǒng)（左）與 BioTek Synergy H1 多功能酶標儀
劉嘉莉教授以及她帶領的年輕的團隊成員接受與學習新鮮事物飛快，她們已經(jīng)開始借助 AI 進行代碼修改，通過自主開發(fā)的數(shù)字模型與計算擬合開展生物信息學分析。智能化檢測與分析設備在 AI 和計算機技術的加持下，極大地提升了海量生物學樣本的處理效率。
圖 4. 劉嘉莉教授（左四）與研究團隊合影
通過這次充分的交流，我們都認可一點：劉嘉莉教授團隊為代表的藥代動力學研究不僅推動了新技術（高通量篩選、代謝組學、計算機模擬等）在藥物發(fā)現(xiàn)中的應用，也進一步促進了多學科的交叉融合。這種交叉融合和新技術的使用切實地為加速新藥開發(fā)和發(fā)展精準醫(yī)療提供了強大的助推力。
研以致用
提到成果轉化，劉嘉莉教授印象深刻的是這樣一個案例——她與南京市胸科醫(yī)院方申存主任合作，對方提出非小細胞肺癌患者使用靶向藥物的時候容易產(chǎn)生耐藥，希望嘗試通過藥代動力學找到解決方法。通過研究，團隊發(fā)現(xiàn)將靶向藥物與另外一種化療藥合用，且在給藥時注意先后順序以及時間間隔，可有效克服靶向藥物的耐受。這個新的用藥方案如今已被胸科醫(yī)院應用于臨床。
久久為功 奔赴未來
談及投身研學多年以來的心得，劉嘉莉教授無用多想就給了我們答案，頗感意外之余，能看出這些心得已經(jīng)化作她自己的一部分，時時對照，時時鞭策。她談到，每當她在實驗室時，總會看到王院士親題在墻上的科研箴言：“成功來自于嚴格的自我管理和毅力”。多年的科研工作讓她越來越領會到這句話的意義——科研工作的精髓在于持續(xù)專注與凝心聚力，既要保持“板凳要坐十年冷”的定力，也要掌握張弛有度的自我調節(jié)藝術，在攻堅克難中發(fā)現(xiàn)科學探索的樂趣。
最后，在對未來的研究工作做出展望時，劉嘉莉教授希望能夠專注自己的研究方向，在內源性代謝酶類靶標發(fā)現(xiàn)、新策略開發(fā)與應用方面有更加深入的探索。同時，劉教授歡迎大家報考她的研究生，期待更多內驅力強，科研勤奮有創(chuàng)造力，愛玩愛笑愛交流的小太陽一起交流、合作
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